丙戊酸钠代谢产物4-ene-VPA RP-HPLC分析方法的建立

丙戊酸（Valproic Acid ，VPA）是临床广泛使用的一线广谱抗癫痫药［1］。是治疗癲痫全身性强直和阵挛性发作的首选药物，对失神发作和肌阵挛性发作疗效较好也可用于治疗部分性发作。但VPA 的代谢个体差异大，治疗浓度范围较窄（50 ～100 μg／mL） ，目前临床通过血药浓度监测实现 VPA 个体化给药方案。自VPA 上市后，陆续有其引起急性致死性肝坏死报告。目前认为VPA 诱导的肝毒性与其自身代谢产物4‐ene‐VPA 有关，它被认为是引起其肝毒性的物质［2］，研究证实4‐ene‐ VPA 能显著抑制线粒体β‐氧化，谷胱甘肽减少导致脂质过氧化［3］ ，最终导致肝细胞坏死。4‐ene‐VPA 浓度与VPA 的浓度呈非线性关系［4］。因此建立4‐ ene‐VPA 的分析方法，为探讨其与不良反应的相关性打下基础。目前测定4‐ene‐VPA 仅有气质联用（GC‐MS）［4］ 和液质联用法（LC‐MS）进行浓度测定［5‐6］，上述方法虽然良好的重现性和准确度，但它却有一定的局限性。由于仪器价格昂贵，不利于方法的广泛开展。本文采用RP‐HPLC 测定人血浆中4‐ene‐VPA 的血药浓度，方法操作简单，且经济、快速，具有很高的实用价值。