| 摘 要： | 目的：探讨仑伐替尼（lenvatinib, Len）增强免疫检查点抑制剂在小鼠肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）中的疗效,并分析其在肿瘤微环境中的免疫调节机制。方法：分析不同浓度的Len对人脐静脉血管内皮细胞迁移和CXC趋化因子配体10(CXC chemokine ligand 10, CXCL10)分泌的影响并分析Len影响CXCL10分泌的机制。构建小鼠原位HCC模型,将荷瘤小鼠随机分为PBS组、BMS-202(PD-1/PD-L1抑制剂)组、Len组和Len/BMS-202组,通过小动物活体成像观察小鼠原位HCC的生长情况。治疗第13天处死小鼠取肿瘤组织,免疫荧光法检测肿瘤组织凋亡、血管结构和缺氧情况。免疫组化法检测肿瘤组织内增殖标志物Ki67和转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)的表达水平,及CD4+T细胞、CD8+T细胞的浸润程度。ELISA检测小鼠血清中的免疫因子干扰素γ(interferon-γ, IFN-γ)、CXCL10和TGF-α的分泌情况,进行统计学分析。结果：（1）Len在低剂量范围内可促进内皮细胞迁移,且Len通过阻断FGFR增强肿瘤细胞对IFN-γ的响应,进而促进肿瘤细胞分泌CXCL10。（2）与PBS组相比,各给药组肿瘤生长均较缓慢,其中以Len/BMS-202组荷瘤小鼠肿瘤生长受抑制为著（P<0.05）。（3）与PBS组及单药组相比,Len/BMS-202组明显促进了肿瘤组织的凋亡和抑制肿瘤细胞的增殖（P<0.05）。（4）与PBS组及BMS-202组相比,Len组及Len/BMS-202组肿瘤组织周细胞覆盖率明显提升（P<0.01）,缺氧状态明显缓解（P<0.01）。（5）与PBS组及单药组相比,Len/BMS-202组肿瘤内CD4+T细胞和CD8+T细胞浸润明显增加（P<0.01）,TGF-β的表达显著下降（P<0.01）。（6）与PBS组相比,各治疗组不同程度促进了小鼠血清中IFN-γ、CXCL10和TGF-α的分泌（P<0.05）,其中Len/BMS-202组效果最好（P<0.01）。结论：Len可能通过促进肿瘤血管正常化、改善缺氧及促进CXCL10分泌,共同激活肿瘤免疫微环境,从而协同增强BMS-202对HCC的治疗效果。
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