| 摘 要： | 目的探讨AT1R/AT2R信号转导失平衡与RA滑膜巨噬细胞(SM)异常活化之间的关系。明确抑制GRK2转膜,下调MAPK-NF-κB是激动AT2R抑制SM活化的机制之一。方法 HE染色、免疫组化和免疫荧光检测RA患者滑膜病理。建立大鼠CIA模型,关节腔注射AT2R激动剂CGP42112,观察对CIA大鼠治疗作用。流式细胞术检测大鼠滑膜组织单细胞悬液中AT1R,AT2R,CD86和CD163的表达。Luminex检测AT2R激动剂处理不同时间后对BMDM上清中细胞因子含量的影响Western印迹检测AT2R激动剂对MAPK通路的影响。分别用流式细胞术和Western印迹检测胞膜和胞质上GRK2的表达,用Co-IP检测GRK2和p-ERK的共表达。结果 RA患者SM数量显著增多,且AT1R,AT2R,iNOS和Arg1表达均显著升高。激动AT2R对CIA大鼠具有治疗作用,能够降低关节滑膜的炎症细胞浸润,抑制滑膜巨噬细胞M1型极化。CGP42112(10-6mol·L~(-1))能显著下调BMDM中AT1R的表达,上调AT2R的表达,抑制LPS介导的M1型极化。AT2R激动剂能够抑制ERK磷酸化和GRK2的转膜,促进胞质中的GRK2与p-ERK结合进而抑制p-ERK对NF-κB的活化。结论AT1R/AT2R失平衡可能参与了SM M1型极化。AT2R激动剂能够降低大鼠SM上AT1R/AT2R的比值,同时抑制SM向M1型极化改善大鼠疾病症状。提示激动AT2R可以通过逆转AT1R/AT2R失平衡,促进巨噬细胞向M2型极化。AT2R信号能够抑制RA的SM异常活化,机制与抑制GRK2转膜、下调p-ERK-NF-κB信号途径有关。
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