| 摘 要： | ![]()
目的:建立测定人血浆、尿液中米屈肼浓度的方法,研究其在健康人体内的药动学特征。方法:血浆、尿液样品经沉淀法处理后,采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法进样测定。色谱柱为Dikma Diamonsil C18,流动相为甲醇-水(含0.2%甲酸、0.3%醋酸铵)(31∶69,V/V),流速为0.6 ml/min;采用电喷雾离子源(ESI),以多重反应监测(MRM)方式扫描,负离子方式检测。用于定量分析的离子分别为m/z 147.10→58.20(米屈肼)和m/z 152.00→110.10(内标,对乙酰氨基酚)。采用DAS 2.1软件分别计算单次、多次给药的药动学参数,并比较其差异。结果:米屈肼血药、尿药浓度分别在0.02~20 ng/ml(r=0.999 3)和0.05~40 ng/ml(r=0.998 2)范围内线性关系良好,定量限分别为0.02、0.05 ng/ml;精密度、回收率符合生物样品测定要求,内源性杂质不干扰测定。血浆中米屈肼低、中、高剂量(250、500、750 mg)单次给药组t1/2分别为(3.39±0.81)、(5.52±0.57)、(5.32±0.96)h,tmax分别为(0.80±0.45)、(1.38±0.43)、(1.10±0.36)h,cmax分别为(4.17±1.46)、(8.08±1.04)、(15.04±1.86)ng/ml,AUC0-36 h分别为(24.55±5.81)、(45.50±7.07)、(85.60±13.09)ng·h/ml,单次给药在250~750 mg剂量范围内,cmax、AUC0-36 h与剂量呈线性关系(R2分别为0.974 5、0.968 3);米屈肼低剂量多次给药组达稳态时,cmin为(0.28±0.10)ng/ml,AUCss为(38.78±4.18)ng·h/ml,css为(1.62±0.17)ng/ml,DF为(3.81±1.14),t1/2为(6.17±1.46)h,tmax为(1.20±0.33)h,cmax为(6.46±1.96)ng/ml,AUC0-36 h为(40.33±4.65)ng·h/ml;cmax、AUC蓄积因子分别为(1.73±0.90)和(1.64±0.40)。多次连续给药达稳态时与单剂量相比,t1/2、cmax、AUC0-36 h均有所改变,tmax无显著性差异。各剂量组单次给药后,26 h尿累积排泄率分别为(0.004 009±0.001 1)%、(0.004 026±0.001 01)%、(0.003 858±0.000 68)%。结论:该试验建立的方法灵敏度好、准确度高、专属性强,适用于人体中米屈肼血药及尿药浓度的测定和药动学研究。米屈肼胶囊在健康人体内具有一定的蓄积作用,且具有线性药动学特征。
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