基于药动学探究替芬泰与替诺福韦酯的药物-药物相互作用

目的 建立替诺福韦酯（TDF）的代谢产物替诺福韦（TFV）、替芬泰（Y101）及其代谢物M8的LC-MS/MS分析方法,基于大鼠体内药动学、肾排泄及体外肾切片摄取模型研究Y101与TDF的药物-药物相互作用（DDI）。方法 ①药动学实验：SD雄性大鼠随机分为3组,分别单次ig给药Y101（60 mg·kg^-1）、TDF（30 mg·kg^-1）及TDF（30 mg·kg^-1）＋Y101（60 mg·kg^-1）,通过LC-MS/MS方法测定给药后血浆中Y101、M8、TFV浓度,并采用非房室模型统计矩法计算药动学参数。②肾排泄实验： SD雄性大鼠随机分为3组,分别单次iv给药Y101（25 mg·kg^-1）、TDF（30 mg·kg^-1）及TDF（30 mg·kg^-1）＋Y101（25 mg·kg^-1）。利用LC-MS/MS方法测定尿样中Y101、M8、TFV浓度,分析药物及代谢物的累积排泄率;③肾切片实验：大鼠肾切片分别在含有M8（5.0 μmol·L^-1）、TFV（10 μmol·L^-1）、TFV（10 μmol·L^-1）＋Y101（2.0 μmol·L^-1）和TFV（10 μmol·L^-1）＋M8（5.0 μmol·L^-1）的药液中孵育一定时间后,收集样品经适当处理后利用LC-MS/MS方法测定肾脏对TFV、Y101、M8的摄取量。结果 ①药动学实验：对Y101及M8开展部分方法学验证,对TFV开展全面的方法学验证,验证结果表明LC-MS/MS方法专属性强、灵敏度高。采用LC-MS/MS方法测定大鼠血浆中的TFV、Y101和M8,发现与单独用药组相比,Y101＋TDF组大鼠血浆中TFV、Y101和M8药时曲线下面积（AUC_0-t和AUC_0-∞）显著性增加,血浆清除率（CL_P）显著性减小。②肾排泄实验：Y101＋TDF组的尿累积排泄分数低于单独用药组,且TFV、M8均出现显著性降低。③肾切片实验：TFV＋M8组与单独孵育组相比,肾切片对TFV或M8的摄取量均显著性下降。结论 TDF的代谢产物TFV与Y101的代谢产物M8可能通过竞争性抑制有机阴离子转运体（3 OAT3）,对TFV、M8的血药浓度及肾排泄造成影响,提示临床合用需要进行剂量调整。