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1.
张露  陈媛  李俊良  张华  谢春 《现代预防医学》2022,(16):3019-3024
目的 探讨姜黄素对氯化铝染毒所致NG108 - 15细胞凋亡的影响及其机制,为铝致学习记忆损伤的治疗提供参考。方法 取对数生长期NG108 - 15细胞,随机分为空白对照组、DMSO组(溶剂对照)、姜黄素组(16 μmol/L姜黄素)、铝组(160 mg/L氯化铝染毒 )、铝+姜黄素组(160 mg/L氯化铝染毒24 h后,给予16 μmol/L姜黄素处理24 h)。收集各组细胞,采用吖啶橙/嗅化乙锭(AO/EB)双荧光染色观察细胞凋亡形态,计数凋亡细胞数并计算凋亡率;流式细胞术检测细胞凋亡率, qRT - PCR检测细胞中PKC、NMDAR1、NMDAR2B 的mRNA表达水平,western blot检测细胞中凋亡相关蛋白(caspase3、Bax)和PKC、NMDAR1、NMDAR2B的蛋白表达水平。多组间均数的比较采用单因素方差分析(one - way ANOVA),组间两样本均数的比较采用LSD法。结果 与空白对照组相比,铝染毒组的caspase3、Bax蛋白表达水平升高(t = - 5.547、 - 4.948,P<0.001),PKC、NMDAR1、NMDAR2B的mRNA(t = 4.926,P = 0.003;t = 6.330,P<0.001;t = 4.224,P = 0.019)和蛋白(t = 20.638,P<0.001;t = 4.509,P<0.001;t = 17.388,P = 0.002)表达水平降低, AO/EB染色和流式细胞术结果均表明细胞凋亡率升高(t = - 5.153、 - 7.390,P<0.001);加入姜黄素处理后,与铝染毒组相比,铝+姜黄素组的caspase3、Bax蛋白表达水平降低(t = 2.930,P = 0.006;t = 4.907,P<0.001),PKC、NMDAR1、NMDAR2B 的mRNA(t = - 10.337、 - 6.621、 - 6.847,P<0.001)和蛋白(t = - 30.551、 - 7.451、 - 26.294,P<0.001)表达水平升高,AO/EB染色和流式细胞术结果均表明细胞凋亡率降低(t = 2.707,P = 0.01;t = 4.632,P<0.001)。结论 上调PKC - NMDAR信号通路表达,可能是姜黄素减轻氯化铝染毒所致NG108 - 15细胞凋亡的机制之一。  相似文献   
2.
目的观察机械牵张力(SS)是否通过激活PKCδ诱导小鼠血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和迁移,并进一步探究小檗碱(BBR)对其的影响及作用机制。方法体外常规培养小鼠VSMC分为6组:阴性对照组(NC)、小檗碱组(BBR)、PKCδ抑制剂Sotrastaurin组(Sotras)、SS组、SS+BBR组和SS+Sotras组。静息培养的VSMC分别用BBR或Sotrastaurin或ddH2O预处理1 h,继而机械牵张力(10%牵张强度)牵拉不同时间或不牵拉作为对照。收集各组VSMC,Western blot检测PKCδ磷酸化水平;免疫荧光法检测VSMC增殖;细胞划痕实验检测VSMC迁移。结果免疫荧光和细胞划痕实验结果显示,与阴性对照组相比,机械牵张力刺激显著提高VSMC中Ki67阳性水平约469%(P<0.05,n=3),划痕宽度缩小约54.9%(P<0.05,n=3),而BBR和Sotrastaurin能明显抑制机械牵张力引起的上述变化,与SS组相比,Ki67阳性水平分别下降约66.9%和80.2%(P<0.05,n=3),划痕宽度增加约79.4%和120.1%(P<0.05,n=3);Western blot结果显示,与阴性对照组相比,机械牵张力刺激可诱导PKCδ磷酸化水平呈时间依赖性升高,以30 min最显著,提升约97.5%(P<0.05,n=3);而BBR可呈浓度依赖性抑制机械牵张力刺激诱导的PKCδ磷酸化水平升高,以200μmol/L效果最显著,降低约37.6%(P<0.05,n=3)。结论BBR可通过抑制PKCδ磷酸化进而阻断机械牵张力诱导的VSMC增殖和迁移。  相似文献   
3.
Alexander disease (AD) is a rare form of leukodystrophy caused by pathogenic variants in the GFAP gene. In young children the condition is fatal, while adults have variable neurological symptoms and prognosis. On magnetic resonance imaging, a pattern of atrophy of the medulla oblongata and cervical spinal cord with a ‘tadpole’ appearance is highly suggestive of adult-onset Alexander disease (AOAD). GFAP gene sequencing is used to confirm the diagnosis. Pre-mRNA of this gene undergoes alternative splicing resulting in formation of at least 8 different protein isoforms. Most patients with AD described to date have a pathogenic variant in the coding sequence of the main and the most abundant gene isoform, the GFAPα. Recently, two half-siblings with neurological symptoms and radiological signs of AOAD were reported and were not found to have any pathogenic variants in the GFAPα gene while further genetic testing by next generation sequencing revealed a c.1289G>A (p.Arg430His) variant in the alternative exon 7A of the GFAPε isoform.Here we present a case of another patient with symptoms and brain MRI pattern suggestive of AOAD. Similarly to the previously described patients, this patient did not have any pathogenic variants in the main gene isoform and had the same c.1289G>A (p.Arg430His) variant in the GFAPε. This report contributes to evidence of pathogenicity of the c.1289G>A (p.Arg430His) variant in the GFAPε.  相似文献   
4.
The nonsteroidal anti-inflammatory drugs elevate cardiovascular risk, perhaps, due to their accumulation in the heart and kidneys. We designed nanodelivery systems for cardiotoxic diclofenac to reduce its presence in these organs. Diclofenac ethyl ester (DFEE) was encapsulated in traceable micelles based on poly(ethylene oxide)-b-poly(ε-caprolactone) (DFEE-PCL-TM) or poly(ethylene oxide)-b-poly(α-benzyl carboxylate-ε-caprolactone) (DFEE-PBCL-TM). Diclofenac pharmacokinetics and tissue distribution were studied after intravenous (iv) and intraperitoneal administration of the nanoformulations and compared with those after iv doses of free diclofenac (n = 3-6/group). The average diameters for DFEE-PBCL-TM and DFEE-PCL-TM were 37.2 ± 0.06 and 45.1 ± 0.06 nm, respectively. Drug concentration dropped below the assay sensitivity after free drug administration in 6 h, but persisted for 24 h following DFEE-PBCL-TM (2.3 ± 1.4 μg/mL) and DFEE-PCL-TM (1.9 ± 0.6 μg/mL) iv administration. The diclofenac heart:blood and kidney:blood ratios were 5- to 12-fold lower with the nanoformulations than with free diclofenac. Near-infrared fluorescence measurements in tissues suggested exposure patterns to nanocarriers parallel with those achieved for delivered diclofenac by nanoformulations. Administration of DFEE-PCL-TM by iv or intraperitoneal injection, resulted in comparable pharmacokinetics and 6 h postdose near-infrared fluorescence in the heart, kidneys, liver, and spleen. When compared to each other, DFEE-PBCL-TM showed significantly lower diclofenac levels in the heart compared to DFEE-PCL-TM (0.3 ± 0.03 vs. 0.5 ± 0.1 μg/g). Developed nanoformulations of diclofenac prolonged diclofenac circulation and reduced its presence in the heart and kidneys, strongly suggesting cardiac-safe delivery vehicles for diclofenac.  相似文献   
5.
目的:探讨蛋白激酶C(PKC)抑制剂米哚妥林(PKC412)对HL-60细胞株增殖和凋亡的影响及作用机制。方法:采用CCK-8法检测不同浓度PKC412对HL-60细胞增殖的影响;瑞士吉姆萨染色法鉴定PKC412对HL-60细胞凋亡的影响;qRT-PCR检测BCL-2、P53基因的mRNA表达,Western blot检测BCL-2、P53蛋白的表达;以尾静脉注射HL-60细胞构建急性白血病小鼠模型,以PKC41231.25nmol/kg尾静脉给药,生理盐水组作为对照组,研究PKC412在小鼠体内对HL-60细胞的抑制;ELISA法检测PKC412对肿瘤小鼠细胞因子TNF-α和TGF-β分泌的影响。结果:PKC412抑制HL-60细胞株细胞增殖,呈剂量依赖性(r=0.9973),其中IC50=0.31μmol/L;并能诱导HL-60细胞凋亡。PKC412作用HL-60细胞株48 h后,与对照组比较BCL-2基因mRNA表达下调(0.417±0.044 vs 0.933±0.033,t=9.347,P<0.001),P53基因mRNA表达上调(1.533±0.145 vs 1.050±0.161,t=2.231,P>0.05);BCL-2蛋白表达量下降,P53蛋白表达量升高。PKC412在体内可抑制HL-60肿瘤细胞生长,给药后小鼠生存率为50%,与对照组比较体重增加(18.02±0.403 g vs 16.44±0.562 g,t=2.272,P=0.0356)。PKC412组血清及脾细胞中TNF-α和TGF-β细胞因子较对照组分泌明显减少(P<0.05)。结论:PKC412能通过抑制BCL-2基因表达水平诱导HL-60细胞凋亡,体内给药可抑制肿瘤的生长。  相似文献   
6.
目的观察癫痫小儿认知功能改变及与血清蛋白激酶C(PKC)表达变化的相关性。方法选取2018-01—2019-10就诊于开封市儿童医院的10~15岁癫痫患儿79例纳入癫痫组,同时征询正常发育同龄儿童40例为对照组。应用MMSE量表评估2组儿童的认知功能,利用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测2组血清PKC的表达水平,并将结果与MMSE评分进行Pearson相关性分析。结果MMSE评分显示,2组定向力、注意力和计算力及语言能力比较差异无统计学意义(P>0.05),癫痫组记忆能力、回忆能力及总评分均明显降低,差异有统计学意义(P<0.01)。ELISA检测结果显示,与对照组相比,癫痫组癫痫患儿血清PKC水平明显降低,差异有统计学意义(P<0.01)。Pearson相关性分析显示,定向力评分与PKC水平略呈负相关,但无统计学相关性;记忆力评分、回忆能力及MMSE总评分与PKC水平呈正相关(P<0.0001);注意力和计算能力评分与PKC水平呈正相关(P=0.0044);语言能力与PKC水平呈正相关,但相关性不显著。结论癫痫造成患儿认知能力下降,特别是学习记忆能力,同时癫痫患儿血清PKC水平表达降低,且与认知能力改变整体呈正相关。  相似文献   
7.
8.
Oxaliplatin is a key drug commonly used in colorectal cancer treatment. Despite high clinical efficacy, its therapeutic application is limited by common, dose‐limiting occurrence of neuropathy. As usual symptomatic neuropathy treatments fail to improve the patients' condition, there is an urgent need to advance our understanding of the pathogenesis of neuropathy to propose effective therapy and ensure adequate pain management. Oxaliplatin‐induced neuropathy was recently reported to be associated with protein kinase C (PKC) activation. It is unclear, however, whether PKC inhibition can prevent neuropathy. In our current studies, we found that a PKC inhibitor, tamoxifen, inhibited oxaliplatin‐induced neuropathy via the PKC/extracellular signal‐regulated kinase (ERK)/c‐Fos pathway in lumbar spinal cords (lumbar segments 4–6). Additionally, tamoxifen was shown to act in synergy with oxaliplatin to inhibit growth in tumor cells‐implanted mice. Moreover, mitogen‐activated protein kinase kinase (MEK) 1/2 inhibitor, PD0325901, suppressed oxaliplatin‐induced neuropathy and enhanced oxaliplatin efficacy. Our results indicate that oxaliplatin‐induced neuropathy is associated with PKC/ERK/c‐Fos pathway in lumbar spinal cord. Additionally, we demonstrate that disruption of this pathway by PKC and MEK inhibitors suppresses oxaliplatin‐induced neuropathy, thereby suggesting that PKC and MEK inhibitors may be therapeutically useful in preventing oxaliplatin‐induced neuropathy and could aid in combination antitumor pharmacotherapy.  相似文献   
9.
杨飞燕  陈曼华  蔡威 《重庆医学》2015,(7):876-877,880
目的:探讨蛋白激酶 Cδ(PKCδ)在游离脂肪酸(FFAs)诱导内皮细胞凋亡过程中的作用。方法培养人脐静脉内皮细胞,分别给予不同浓度的 FFAs 刺激,转染 PKCδsiRNA 以抑制 PKCδ的表达。使用比色法检测细胞的增殖情况,采用定量流式细胞术测定细胞凋亡情况,免疫印迹法检测 PKCδ蛋白及磷酸化蛋白的表达水平。结果在人脐静脉内皮细胞内 FFAs 可产生多种效应,包括浓度依赖性的抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、增加 PKCδ的表达和磷酸化等。抑制 PKCδmRNA 的表达可导致 FFAs 诱导细胞凋亡减少。结论PKCδ可能介导内皮细胞中 FFAs 诱导的细胞凋亡。  相似文献   
10.
《Molecular therapy》2020,28(10):2220-2236
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