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囊泡谷氨酸转运体(vesicular glutamate transporter,VGLUT)是谷氨酸能神经元最突出的标志物,主要分布于囊泡膜上,其功能是特异性地将胞浆中的谷氨酸转运进入囊泡内,它包括3个亚型,分别是VGLUT1、VGLUT2和VGLUT3。 VGLUT的数量和功能活性控制谷氨酸的隔离、储存和释放,进而影响突触间隙谷氨酸的水平,影响谷氨酸能突触传递。突触间隙中谷氨酸浓度过高时,可对神经元产生毒害,导致神经元的退化、衰老及死亡,最终导致各种疾病。通过抑制VGLUT的表达或活性,维持谷氨酸正常浓度,可能改善病理状况。目前已报道有多种化合物对VGLUT的功能有抑制作用,如偶氮染料、取代的喹啉、脂肪酸和生物碱等。本文对潜在药物靶标VGLUT功能抑制剂的结构和功能研究进展做一综述。 相似文献
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纳曲酮微球缓释制剂的药效学研究 总被引:4,自引:0,他引:4
本研究目的为观察纳曲酮微球缓释制剂抗吗啡镇痛和成瘾的药效学,药代动力学,组织相容性及生物降解性,为临床应用提供依据。通过小鼠热板法、大鼠甩尾法和吗啡依赖催促实验表明,纳曲酮微球缓释制剂单次皮下给药后对抗吗啡的镇痛作用和阻断小鼠吗啡躯体依赖形成的有效时间均达一个月以上,药代动力学研究证明,大鼠皮下给药有效血药浓度均能维持30天以上,注射局部的病理检查,无明显局部刺激反应,组织相容良好;在大鼠皮下微球约50天内完全降解。 相似文献
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目的考察抑制囊泡谷氨酸转运体(VGLUT)的功能活性对MA精神依赖的影响。方法以囊泡谷氨酸转运体功能抑制剂芝加哥天蓝(CSB6B)为工具药脑室注射给药,伴随MA给药;通过小鼠行为敏化试验测定芝加哥天蓝对MA慢性处理致精神依赖形成、转化、表达的影响;通过大鼠条件性位置偏爱试验测定芝加哥天蓝对MA精神依赖形成的影响。结果 (1)CSB6B(每只7.5μg,25μg)单次及多次脑室注射给药120 min后对大鼠、小鼠的自发活动无明显影响。(2)CSB6B(每只7.5μg,25μg)单次脑室注射给药显著抑制MA(1 mg·kg-1,sc)引起的大鼠、小鼠自发活动增加(P<0.05)。(3)MA(1 mg·kg-1.d-1,sc)慢性处理小鼠7 d,停药5 d,再次给予MA(1 mg·kg-1,sc)建立行为敏化模型;CSB6B(每只7.5μg.d-1)分别形成期伴随MA给药、转化期给药及表达期给药显著抑制MA行为敏化的形成(P<0.05)、转化(P<0.05)和表达(P<0.05)。(4)CSB6B(每只25μg.d-1)伴随MA(1 mg·kg-1.d-1,sc)慢性处理大鼠7 d显著抑制MA致大鼠条件性位置偏爱的形成(P<0.05)。结论抑制囊泡谷氨酸转运体功能活性显著抑制MA致动物精神依赖形成,提示囊泡谷氨酸转运体可能成为精神依赖防治药物新靶标。 相似文献
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目的探讨ET A受体拮抗剂对急性肺动脉栓塞小鼠的保护作用。方法将160只小鼠分随机分为两组,一组用胶原+肾上腺素(collagen+epinephrine)制备小鼠急性肺栓塞模型(胶原组80只),另一组用凝血酶(thrombin)制备小鼠肺栓塞模型(凝血酶组80只)。每组又均分为4个亚组,在制备栓塞模型前30 min,用0.9%生理盐水和不同剂量的安贝生坦(1 mg/kg、5 mg/kg、20 mg/kg)对不同亚组的小鼠灌胃,观察急性肺栓塞小鼠的存活时间、死亡率、肺系数及肺组织病理改变情况。结果随着ETA受体选择性拮抗剂安贝生坦剂量的增加,肺动脉栓塞小鼠模型的存活时间逐渐延长,死亡率明显下降且肺系数逐渐减小;急性肺栓塞模型小鼠肺病理表现为肺动脉内多处血栓,肺泡壁和间质增厚,可见白细胞浸润和炎性渗出液。结论 ETA受体选择性拮抗剂对肺栓塞小鼠有保护作用,延长栓塞后小鼠的存活时间,降低肺栓塞引起的死亡率。 相似文献
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目的建立稳定高效表达人重组大麻受体2(CB2)的中国仓鼠卵巢(CHO-K1)细胞株,为体外高通量筛选CB2激动剂和拮抗剂奠定基础。方法通过脂质体介导的方法将构建的表达载体pcDNA3.1(+)-CB2转染入CHO-K1细胞中,然后用含G418的选择性培养液进行筛选,挑取耐药克隆;培养并收集耐药克隆细胞,用RT-PCR方法做进一步筛选;序列测定鉴定整合基因的序列;筛选的阳性克隆用放射性配体-受体结合实验进行进一步的鉴定和受体活性分析。结果转染细胞在含G418的选择性培养基中生长出28个耐药单克隆,用RT-PCR方法检测出17个CB2mRNA表达量较高的阳性克隆;RT-PCR扩增片段测定鉴定正确;挑选其中最优的克隆进行放射性配体-受体结合实验,结果显示,表达受体具有与CB2激动剂WIN55212-2特异结合的活性,其Kd和Bmax值分别(1.21±0.47)nmol.L-1和(3.12±0.7)nmol.g-1蛋白,这一结果与天然CB2的特性相似。结论建立了稳定高效表达人重组CB2的CHO-K1细胞株。 相似文献
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新型ET_A受体选择性拮抗剂ETP-508衍生物抗肺动脉高压作用的药效学及毒性的筛选研究 总被引:1,自引:0,他引:1
目的该文对军事医学科学院毒物药物研究所合成的新型内皮素A(ETA)受体选择性拮抗剂ETP-508衍生物进行抗肺动脉高压的药效学及毒性的筛选研究,期望获得高效低毒的候选化合物。方法采用内皮素-1(ET-1)诱发离体大鼠主动脉环收缩、整体大鼠颈动脉压升高实验模型进行生物活性筛选;对活性较好的化合物进一步在慢性缺氧诱发大鼠肺动脉高压实验模型进行抗肺动脉高压的药效学评价;采用小鼠急性毒性试验及大鼠注射部位刺激性试验初步评价化合物的毒性。结果部分化合物(GF004、GF009、GF012、GF022、GF052、GF063、GF084)能有效抑制ET-1(10nmol·L-1)诱发的离体大鼠主动脉环收缩,其IC50值在10~100nmol·L-1水平;在整体水平上述化合物(2mg·kg-1,sc)抑制ET-1(3.7μg·kg-1)诱发的大鼠颈动脉压升高效应(P<0.05),抑制率为25%~45%,其中GF009和GF063抑制效应与ETP-508相当;在病理模型上,化合物GF009(25、50mg·kg-1,sc)和GF063(20、40mg·kg-1,sc)降低慢性缺氧诱发的大鼠肺动脉高压(P<0.05),抑制率分别为45.3%,59.9%和61.3%,73.7%,其效应与ETP-508相当。此外,GF009和GF063致小鼠急性毒性LD50值比ETP-508明显增加,皮下给药致大鼠注射部位刺激性明显减轻。结论以上结果提示,通过筛选获得的新型选择性ETA受体拮抗剂GF009和GF063不仅能有效地抑制慢性缺氧诱发的大鼠肺动脉高压,效果与ETP-508相当,而且毒性比ETP-508明显降低,值得进一步深入研究。 相似文献
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目的探讨羟考酮依赖引起大鼠海马CA1区和中脑腹侧被盖区(VTA)内神经元的损伤情况,以及l-四氢巴马汀(l-THP)对羟考酮依赖大鼠神经元损伤的保护作用。方法采用连续递增给羟考酮建立依赖模型:大鼠连续给药22 d,每天2次,从第1天到第8天,从开始剂量2 mg·kg–1,每日递增1 mg至第8天固定为9 mg·kg–1,直到第22天。l-THP伴随给药,l-THP灌胃给药40 min后给羟考酮。末次给药24 h后,取脑,石蜡切片,采用ABC法测海马CA1区和VTA内GFAP的免疫组织化学反应,以其阳性神经元的平均吸光度值表示其含量。结果羟考酮引起大鼠海马CA1区和VTA内GFAP含量明显升高,提示羟考酮能造成神经元损伤。l-THP(15,30 mg·kg–1)抑制海马CA1区和VTA内GFAP含量的升高。结论长期大剂量给予羟考酮能造成大鼠神经元损伤,l-THP对羟考酮依赖大鼠神经元损伤有保护作用。 相似文献
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目的 评价一种可注射的纳曲酮微球缓释制剂在 4条犬体内的药物释放过程 ,生物相容性和生物降解性情况。方法 用高效液相色谱 电化学检测器法 ,以纳洛酮为内标来研究纳曲酮的药代动力学数据和注射局部残留微球中的纳曲酮含量 ,在肉眼和显微镜两个水平进行注射局部的组织病理学检查。结果 犬im 0 .5或 1 .0mg·kg-1盐酸纳曲酮的药代动力学研究得出其血浆清除率为 0 .66~ 0 .73L·min-1,t1/2 β为 60 .0~ 67.2min,经过 1周的无药物处理的清除期 ,进入 4周的纳曲酮微球注射期。每只犬注射了 1g微球〔纳曲酮 ( 2 3 .6± 1 .5 )mg·kg-1〕后 ,纳曲酮的血药浓度超过 1 μg·L-1达 2 6~ 2 8d ,单位剂量 (mg·kg-1)的cmax约为盐酸纳曲酮的 1 %。在4条犬体内 ,为( 93 .0± 4.1 ) %的剂量被吸收。除了轻微的炎症外 ,未发现严重的副作用。结论 通过本实验的初步研究表明该纳曲酮微球缓释制剂安全、稳定 ,完全地缓慢释放约 1个月。 相似文献
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以往认为阿片受体以单聚体与G蛋白发生相互作用,其比例是按1:1偶联。然而,近年来随着G蛋白偶联受体克隆的成功及其特异性抗体的出现,关于阿片受体二聚化出现了大量报道,用Western印迹法分析异源细胞表达系统,已证明有免疫反应性复合体,而这些复合体相当于阿片受体(μ,k,δ)单体、二聚体、高级寡聚体。 相似文献