非典型抗精神病药物致肝损害研究进展

非典型抗精神病药物是目前治疗精神分裂症的一线用药,随着其在临床日益广泛的应用,药物性肝损害（drug-induced liver injury,DILI）的发生率逐年上升,甚至在个别药物治疗中出现了严重药物性肝损害的病例报道。本文将对非典型抗精神病药物性肝损害的诊断、发生机制、常用非典型抗精神病药物对肝功能的影响、治疗与预防的研究进展作简要综述。     

Kv1.4通道电流与大鼠心室肌细胞瞬间外向钾电流特性的比较

克隆的大鼠外向钾通道Ｋｖ１．４亚型表达于２９３细胞（ＲＣＫ４）。用膜片钳全细胞钳制法系统比较该克隆的大鼠瞬间外向钾电流（Ｉｔｏ）和天然大鼠心室肌细胞Ｉｔｏ的特点和动力学特性。两种通道电流形态相似,呈“Ａ”型电流,在＋４０ｍＶ时电流失活时间常数τ依次为３６．６±２ｍｓ和４１．０±２ｍｓ（Ｐ＞０．０５）。Ｋｖ１．４通道电流激活曲线用二相Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ方程拟合,一相半数最大激活电位（Ｖ１／２,１）为－２１．０±３．９ｍＶ、二相半数最大激活电位（Ｖ１／２,２）为２７．０±３．９ｍＶ;天然大鼠心室肌细胞Ｉｔｏ激活曲线用单相Ｂｏｌｔｚｍａｎｎ方程拟合,半数最大激活电位为１０．８±１．１ｍＶ（Ｐ＜０．０５,ｖｓＫｖ１．４通道电流的Ｖ１／２,１）。ＲＣＫ４细胞通道电流半数最大灭活电位（Ｖ１／２）为－４９．８±１．８ｍＶ,斜率因子（ｋ）为３．８±０．２７;天然大鼠心室肌细胞Ｉｔｏ的Ｖ１／２为－３１．６±１．７ｍＶ,ｋ为５．４±０．２１。灭活后再激活的恢复时间比较,Ｋｖ１．４通道电流明显长于天然大鼠心室肌细胞Ｉｔｏ,分别为１．８９±０．２ｓ和３９．２±１．６ｍｓ（Ｐ＜０．０５）。研究表明克隆的大鼠Ｋｖ１．４通道电流与天然大?     

Kir2.1和Kir3.1钾通道mRNA在大鼠平滑肌组织中的比较表达

目的　研究Kir2 1和Kir3 1mRNA在平滑肌及其它组织中表达的差异。方法　用RT PCR方法检测mRNA的表达 ,用光密度扫描法半定量测定表达差异。结果　在大鼠的左心室、大脑皮层、主动脉平滑肌、膀胱平滑肌和呼吸道平滑肌上均有Kir2 1和Kir3 1的表达 ,通过光密度扫描分析显示Kir2 1mRNA在各组织的表达水平 (Kir2 1/GAPDH)依次为主动脉平滑肌 >心脏 =大脑皮层 =气管平滑肌 >膀胱平滑肌 ;Kir3 1mRNA的表达水平 (Kir3 1/GAPDH)依次为主动脉平滑肌 =气管平滑肌 >心脏 =大脑皮层 =膀胱平滑肌。结论　Kir2 1和Kir3 1在不同组织中2 0 0 0 0 4 0 5收稿 国家自然科学基金资助项目 ,No 39770 85 9;国家重点基础研究“973”子课题 ,NoG19980 5 110 6作者简介 :任亚军 ,男 ,30岁 ,博士研究生 ;王晓良 ,男 ,45岁 ,PhD (德国 ) ,研究员 ,博士生导师 ,中国药理学会常务理事的表达量是有差异的 ,这种差异有内在的生理意义。     

糖尿病脑病与AD- 从病理生理到干预治疗

糖尿病脑病是指糖尿病患者伴有认知障碍和脑组织的结构及病理生理改变,根据文献报道,糖尿病伴有认知障碍的发生率是其它同类人群的两倍以上,由于糖尿病发生率的迅速增加,至2015 年发病人数已超过1 亿人。因而,糖尿病脑病也受到越来越多的关注。至今糖尿病脑病的机理不十分清楚,阐明其发病机理,找到药物作用的靶分子,寻找预防和治疗糖尿病脑病的新药,是中老年医学药学人员的重要任务。我们建立了多种糖尿病小鼠模型,从血液生化到脑形态改变;从脑电生理到重要受体表达,以及药物治疗作用,并与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）进行了初步比较。我们首先观察了KK-Ay 小鼠在3,5,7 月龄时的血液生化改变,发现随着月龄的增加与对照C57 小鼠比较,血糖,血脂和血胰岛素水平均逐渐提高,与之相应的改变是小鼠的认知能力明显降低,在Morris 水迷宫实中,出现了糖尿病脑病的明确症状。同时脑内Aß 沉积和Tau 蛋白磷酸化明显增加。为进一步揭示糖尿病脑病的病理改变,我们又建立了STZ 大鼠,db/db 小鼠及ZDF 糖尿病模型。在这些动物模型中均表现出明显的学习记忆障碍,并也有一定的Aß 和Tau蛋白增加。形态学研究发现,通过NeuN 荧光染色证实KK-Ay 小鼠神经元数量没有明显丢失,但小胶质细胞早期即出现形态改变,且Iba1 表达增加,提示小胶质细胞激活增加,同时星形胶质细胞激活增加,脑的炎症反应可能与糖尿病对脂代谢异常有关,而高糖对神经元损伤不明显。离体脑片长时程增强作用（long-term potentiation,LTP）的比较研究发现,糖尿病脑病与AD 随病情进展,LTP 却受到了明显的损伤,但电生理检测显示,突触前递质释放和突触后神经元的兴奋性均无明显变化,而N- 甲基-D- 天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid,NMDA) 和α- 氨基-3- 羟基-5- 甲基-4- 异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA）受体亚型的蛋白表达显示,磷酸化的NR2A 和NR2B 表达明显降低,糖尿病脑病时LTP 的改变与AD 的改变相似。糖尿病脑病与AD 的药物治疗显示,胆碱酯酶抑制剂对糖尿病脑病有一定疗效,但对糖尿病症状无改善作用,丁苯酞前药PHPB 也有一定疗效。但糖尿病脑病对饮食治疗效果显著。将高脂饲料恢复为普通饲料后,不仅KK-Ay 小鼠的血清生化指标得到改善,学习记忆能力和神经突触可塑性,即LTP 均可明显改善。说明糖尿病脑病及引起的认知障碍在一定时期内是可被逆转的,这一点可能给人们带来重要的信息。     

钾通道在MPP+诱导的α-synuclein转基因细胞凋亡中的作用

 目的帕金森氏病(PD)的主要病理表现为中脑黑质致密部多巴胺能神经元的进行性死亡,为了揭示帕金森氏病中多巴胺能神经元死亡的机制,我们研究了钾离子通道在MPP⁺(1-甲基-4-苯基吡啶)诱导的野生型及α-synuclein转基因SH-SY5Y细胞死亡中的作用。方法MPP⁺孵育野生型及转染A53T突变型α-synuclein基因的SH-SY5Y细胞,或提前孵育钾离子通道抑制剂,全细胞膜片钳技术观察钾电流的改变。结果①MPP⁺可以诱导野生型及转染α-synuclein基因的SH-SY5Y细胞中延迟整流钾电流[I_K(DR)]的增加,并且在α-synuclein转基因细胞中I_K(DR)的增加更显著;②MPP⁺孵育野生型及转染α-synuclein的SH-SY5Y细胞6h即可诱导Ik电流的增加,24～48h Ik电流增加加剧;③四乙铵(TEA)可以抑制MPP⁺诱导的野生型和α-synuclein转基因SH-SY5Y细胞中钾电流的增加。结论钾离子通道的开放及延迟整流钾电流的增加在MPP⁺诱导的帕金森氏病细胞模型中发挥重要作用,为揭示PD中多巴胺能神经元的凋亡提供了新的思路。     

细胞保护新靶点——Na~+-Ca~(2+)交换体

Na+ Ca2 +交换体 (Sodium calciumexchanger,NCX)是一种双向转运蛋白 ,具生电特性 ,其产生的电流称为Na+ Ca2 +交换电流 (INa Ca)。Na+ Ca2 +交换是调节细胞内Ca2 +平衡的主要途径之一 ,更是将过多的Ca2 +排出细胞的主要方式。NCX活性受多种因素调节 ,且在心 (脑 )缺血 /再灌 ,心衰 ,早老性痴呆等病理状态下有不同程度的改变。NCX是一潜在的、重要的药物作用靶点 ,目前尚无特异性作用于NCX本身的药物     

Kv2.1钾通道在神经元缺氧损伤中的潜在药理学作用

 目的观察钾通道阻断剂四乙铵(TEA)对缺氧缺血损伤整体、离体模型的保护作用,阐明Kv2.1电压依赖性钾通道在缺氧缺血细胞损伤中发挥的作用。方法应用大鼠暂时性大脑中动脉阻塞(tMCAO)脑缺血模型验证TEA对脑缺血损伤的保护作用。采用膜片钳技术观察氧糖剥夺(OGD)对稳定转染Kv2.1钾通道的人胚胎肾293(HEK293)细胞膜电位以及TEA对OGDKv2.1-HEK293细胞钾电流的影响。MTT法观察OGD对Kv2.1-HEK293的损伤及TEA的保护作用。结果TEA(5μg·kg^-1)侧脑室注射可以显著减小tMCAO大鼠的脑梗死体积;应用转基因细胞的研究证实Kv2.1-HEK293对OGD损伤的敏感性明显提高;OGD可以降低Kv2.1-HEK293细胞膜电位;TEA(10mmol·L^-1)能显著抑制OGDKv2.1-HEK293钾电流,同时使其所受的细胞损伤降低。结论钾通道阻断剂TEA对整体和离体缺氧缺血损伤模型均发挥细胞保护作用,这种保护作用与对Kv2.1的阻断密切相关;提示Kv2.1可能是抗脑缺血药物开发的潜在靶点。     

首发精神分裂症患者认知功能损害的研究

目的 探讨首发精神分裂症患者认知功能状况. 方法对60例首发精神分裂症患者进行威斯康星卡片分类测验(WCST),韦氏成人智力量表(WAIS-R)、韦氏记忆量表(WMS)、简明精神病评定量表(BPRS)评定,同时对60名正常健康志愿者进行WCST评定. 结果病例组在WCST完成分类数(t=-4.6,P<0.05)、正确应答数(t=-2.3,P<0.05)、概念化水平百分数(t=-4.9,P<0.05)、错误应答数(t=5.8,P<0.05)以及持续错误数(t=4.6,P<0.05)等评定指标上测试成绩明显差于对照组;患者的WCST正确应答数与操作智商(r=0.5,P<0.05)、总智商(r=0.5,P<0.05)以及总记忆商数(r=0.6,P<0.05)呈正相关;错误应答数与操作智商(r=-0.5,P<0.05)以及总智商呈负相关(r=-0.5,P<0.05);持续错误数与总记忆商数呈负相关(r=-0.5,P<0.05);BPRS迟滞因子分与WCST总用时、错误应答数呈正相关(r=0.4,P<0.05);敌对猜疑因子分与WCST总用时呈正相关(r=0.4,P<0.05). 结论精神分裂症患者部分认知功能受损,与精神症状之间存在相关.     

前药dl-PHPB的急性毒性及伴随毒代动力学研究

目的评价Beagle犬静脉注射丁基苯酞（dl-NBP）前体2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾（dl-PHPB）的急性毒性反应及伴随毒代动力学。方法采用近似致死剂量法（ALD）,给药剂量分别为41 mg/kg9、3 mg/kg2、10 mg/kg3、15 mg/kg。同时采用HPLC-UV方法测定血药浓度,使用DAS软件进行数据处理,和毒代动力评价,采血时间为给药后3 min1、5 min3、0 min1、h2、h4、h、6 h和8 h。结果随给药剂量的增加逐渐出现身体颤抖、头部震颤、呕吐、站立不能、后肢肌束震颤等反应,但给药后2 h基本恢复正常;315 mg/kg剂量组动物给药后6 min死亡。dl-PHPB可快速转化为dl-NBP,其AUC0-∞分别为24.8μg hr/mL、49.0μg hr/mL、76.0μg hr/mL,明显低于dl-NBP的AUC0-∞分别为200.8μg hr/mL、340.6μg hr/mL、407.1μg hr/mL。结论 Beagle犬单次静脉注射dl-PHPB的近似致死剂量范围为210 mg/kg~315 mg/kg。伴随毒代动力学研究显示dl-PHPB的毒性反应与其快速转化为dl-NBP密切相关。