LC-MS/MS法测定人血浆中奈比洛尔浓度及其在中国人体内的药代动力学

本文建立了一种快速测定人血浆中奈比洛尔血药浓度的LC-MS/MS法,并研究其在中国健康人体内的药代动力学行为。以氨氯地平作为内标,采用C₁₈反相柱(150 mm×2.0 mm,4.6 μm),柱温35 ℃。流动相为乙腈-水（含0.05%甲酸）（45∶55）,流速0.2 mL/min;电喷雾离子化（ESI）,正离子扫描,选择性反应监测（SRM）药和内标分别为：奈比洛尔m/z 406.2→151.0;氨氯地平m/z 409.0→238.2。在本文建立的方法下,奈比洛尔在0.025~25 ng/mL呈良好的线性关系,r=0.998 6,最低检测浓度为0.008 ng/mL,低、中、高浓度下的回收率、日内及日间精密度均符合方法学要求。健康受试者口服5 mg奈比洛尔片后的t_1/2,AUC_0-t,c_max,MRT分别为：(14.4±5.5) h,(7.35±2.48)ng?h/mL,(1.05±0.35) ng/mL,(16.5±5.3) h。结果表明：该方法专属性强,适用于奈比洛尔血样的定量分析。     

口服西他沙星在中国健康受试者中的药动学及药动学/药效学研究

目的研究中国健康受试者单剂或多剂口服西他沙星(DU-6859a)片剂后的药动学(PK)及PK/药效学(PD)。方法单剂给药组:单中心、开放、3个剂量组平行研究设计。每个剂量组入选12名受试者,分别单剂空腹口服西他沙星片50mg、100mg和200mg;多剂给药组:单中心、开放、单个剂量组研究设计。共入组12名受试者,口服西他沙星片100mg,1次/12h,连续给药10d,其中第1天和第10天仅早晨给药1次。收集受试者给药后的血样和尿样,采用经过方法学验证的超高效液相色谱-串联质谱方法(UPLC-MS/MS)测定血清及尿液样本中西他沙星浓度,并结合西他沙星对社区获得性肺炎(CAP)和尿路感染(UTI)常见病原菌的体外PD结果(MIC)进行PK/PD分析。结果受试者单剂口服西他沙星片50mg、100mg和200mg后,分别于0.92h、1.42h和1.21h达到高峰血清浓度(C_(max)),C_(max)分别为(0.72±0.19)mg/L、(1.39±0.36)mg/L和(2.32±0.78)mg/L,平均药时曲线下面积(AUC_(0-∞))分别为(3.67±0.67)mg·h/L、(8.19±1.15)mg·h/L和(14.20±3.21)mg·h/L,消除半衰期(T_(1/2))分别为(6.55±0.97)h、(6.84±1.17)h和(7.81±0.89)h。给药后48h内平均累积尿排出率在61.4%~70.0%。多剂给药后第1天和第10天血C_(max)分别为(1.01±0.19)mg/L和(1.26±0.20)mg/L,第10天达到稳态后,AUC_(0-12h(ss))为(6.88±0.81)mg·h/L,稳态时总清除率(CL_(ss)/F)、总清除率(CL_r/F)分别为(14.72±1.79)L/h和(10.58±1.40)L/h,达峰时间(T_(max))和表观分布容积V_(dz)/F分别为(2.08±0.76)h和(128.95±24.86)L。蓄积因子(R_(AUC))为1.35。第1天和第10天48h的药物平均累积尿排出率分别为67.64%和99.11%。体外PD结果提示西他沙星抗菌活性可覆盖CAP和UTI的主要病原菌,西他沙星对CAP患者中肺炎链球菌PK/PD参数可达到其靶值,给药后尿药浓度高,即使8~12h尿药浓度仍可维持在大肠埃希菌MIC_(90)至少5倍以上。结论健康受试者单剂和多剂口服西他沙星片后吸收迅速,在50~200mg剂量范围内呈线性PK特征,受试者耐受性良好。西他沙星片100mg2次/d的给药方案对CAP和UTI常见病原菌所致感染预期可达到良好的临床疗效和微生物学疗效。     

从药动学/药效学角度优化头孢哌酮/舒巴坦的临床给药方案

摘要：头孢哌酮/舒巴坦是目前临床广泛使用的一种β-内酰胺类合剂。该药抗菌谱广,主要用于治疗呼吸道感染、腹腔感 染等多种感染。该药临床已使用多年,对于耐药菌的治疗地位也越来越受到广泛关注。故综述其药动学/药效学特点,总结文献 报道的给药方案优化策略,以供临床使用中借鉴和参考。     

头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的有效性和安全性：系统综述和荟萃分析

摘要: 目的 系统评价注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠(商品名：舒普深)在中国治疗临床感染的有效性和安全性。 方法 系 统检索万方、中国知网、维普、SinoMed、PubMed和Cochrane Library数据库,收集1978年至2019年7月4日公开发表的关于头孢 哌酮/舒巴坦在中国治疗临床感染方面的文献,按照纳入排除标准进行筛选,使用Stata 15.0和SAS 9.4软件进行荟萃(Meta)分析。 主要结局指标包括临床有效率与痊愈率,次要结局指标包括细菌清除率(株)与不良事件发生率。 结果 最终纳入110篇文献,其 中有82篇、87篇分别纳入有效率和痊愈率的Meta分析。结果显示,头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染的总有效率为80.3% [95%置信 区间(CI): 77.4%~83.0%],痊愈率为50.1% (95%CI: 45.1%~55.1%)。共38项研究报告了细菌清除率,结果显示细菌清除率为81.1% (95%CI: 76.9%~84.9%)。62篇文献报告治疗中发生的不良事件例数,合计不良事件的发生率为7.4% (95%CI: 6.1%~8.9%),包括 血液系统不良事件、胃肠道不良事件、肝肾功能损害及皮肤不良事件等。与其他对照药物相比,头孢哌酮/舒巴坦治疗临床感染 的有效性和安全性良好。 结论 头孢哌酮/舒巴坦的临床应用效果较为可观,对治疗临床感染具有较高的价值,安全性好。但 临床应注意合理用药,加强对头孢哌酮/舒巴坦的不良事件监测,减少不良事件。     

丹酚酸A对大鼠血浆中同型半胱氨酸调节作用的药动学-药效学结合模型

同型半胱氨酸(Hcy)是独立的心血管危险因子,降低Hcy水平有利于减少心血管疾病风险。以大鼠急性蛋氨酸(Met)负荷作为药理模型,就丹参水溶性物质主要活性成分丹酚酸A(SalA)对大鼠血浆中Hcy调节作用进行了药动学和药效学研究,发现1,2.5,5 mg/kg 3个剂量的SalA对Met负荷引起的血浆中总同型半胱氨酸（tHcy）升高有降低作用,并且存在一定的剂量依赖性。本文建立了基于SalA对Hcy调节作用机制的药动学-药效学结合(PK-PD)模型,较好的拟合了药动学和药效学的实验结果,并与丹参素(DSS)对Hcy调节作用的PK-PD模型结果进行比较,定量揭示了SalA对tHcy升高促进作用以及转硫途径消除作用与DSS的差异：SalA对于tHcy上升促进作用弱于DSS,但是对于tHcy转硫途径消除的作用强于DSS。     

板蓝根总生物碱中表告依春在发热大鼠体内的药动学-药效学结合模型研究

目的应用药动学与药效学结合模型,研究板蓝根总生物碱中主要成分表告依春在酵母致热大鼠体内的药动学和药效学之间的关系。方法给大鼠ig板蓝根总生物碱,不同时间取血并对体温进行观察,采用高效液相法测定血浆中表告依春的浓度,用一房室模型计算药动学参数,采用3种药动学与药效学拟合模型,分别对药效学参数进行拟合。结果表告依春在正常大鼠和发热大鼠体内的主要药动学参数t1/2、Cmax、AUC分别为:(4.94±0.84)h、(4.01±0.21)μg/mL、(28.37±2.42)μg.h/mL和(5.71±0.91)h、(4.15±0.25)μg/mL、(30.35±2.58)μg.h/mL。药理效应与效应室浓度之间的关系用间接反应中的药效产生抑制模型拟合较好,相应的药效学参数分别为Kin为(0.70±0.10)h-1,Kout为(0.54±0.12)h-1,R0为1.33±0.16,IC50为(0.94±0.66)mg/L。结论板蓝根总生物碱中表告依春在正常大鼠和发热大鼠体内的药动学行为无明显差异,表告依春在发热大鼠体内药动学与药效学间符合间接反应中的药效产生抑制模型。     

药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用

药动学-药效学(PK-PD)结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)、时间和效应三者之间的内在关系,对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义。PK-PD模型可按药动学与药效学联结方式的不同分成4种基本类型。近年来,神经网络技术、最优设计理论推动了具有多成分多靶点作用特征的PK-PD模型的发展。本文最后重点介绍了PK-PD模型在新药研发的临床前和临床阶段的应用以及当前研究热点,并对今后的发展趋势进行展望。     

硫普罗宁在大鼠体内的手性药动学

目的研究左旋、右旋硫普罗宁在大鼠体内的立体选择性药动学过程.方法大鼠静脉注射左旋、右旋及消旋硫普罗宁后,用柱前衍生化与LC-MS联用方法测定血浆中药物的浓度.色谱柱为Shimadzu VP-ODS C18(150 mm×2.0 mm,5.0 μm),流动相为甲醇-水(含5.3 mmol/L甲酸,0.1 mmol/L氯化钠),以0.2 mL/min流速进行梯度洗脱.扫描方式为选择性离子检测(SIM),采用正离子方法检测.结果给予硫普罗宁消旋体后,左旋体和右旋体的t1/2分别为(1.49±0.57) h和(0.58±0.24) h,AUC0-∞分别为(15.17±5.95) μg/mL·h和(10.52±3.72) μg/mL·h,CL分别为(1.31±0.70) L/h和(1.79±0.81) L/h;分别静脉注射给予硫普罗宁对映体后,左旋、右旋硫普罗宁的t1/2分别为(1.52±0.28) h和(0.78±0.33) h,AUC0-∞分别为(11.93±5.02) μg/mL·h和(6.26±1.83) μg/mL·h,CL分别为(0.79±0.24) L/h和(2.83±0.84) L/h.结论左旋、右旋硫普罗宁在大鼠体内的药动学行为存在一定的差异,左旋、右旋硫普罗宁在体内没有发生对映体间的相互转化,且两个对映体之间没有明显的相互作用.     

确证性临床试验中数据缺失的处理指南

数据缺失是确证性临床试验研究中不可避免的问题,如何正确处理数据缺失是影响临床试验结论客观性的重要因素。临床试验中的数据缺失主要表现为病例脱落,根据其机制可分为完全随机缺失、随机缺失和非随机缺失。通过完善病例分析、谨慎选择缺失值处理方法(如填补法和混合效应模型法)和进行敏感性分析等尽量减少数据缺失所致的试验结论偏倚。欧洲医药产品管理局就临床试验中的数据缺失问题制订了指导原则,现已正式发布并实施。本文以该指导原则为核心阐述临床试验中数据缺失的主要处理方法,旨在为国内新药研发和临床研究提供有益参考。     

丹参水溶性成分抗心肌缺血的作用机制

心肌缺血常伴随能量代谢异常、氧化应激、肾上腺素类激素水平异常波动等。作为中医经典的活血化瘀药,丹参已广泛用于各种心肌缺血性疾病的临床治疗,其中水溶性物质为其重要活性成分。综述丹参水溶性成分丹参素、丹酚酸和原儿茶醛等对能量代谢、儿茶酚胺代谢和氧化应激的调节作用,探讨其心血管作用机制。