阿片类药物的僵住作用及其受体调节机制

阿片类药物对运动功能产生的影响一直是人们十分感兴趣的问题。早在本世纪初人们就发现阿片类药物能使大鼠产生僵住症。给大鼠注射较高剂量的吗啡、美散痛、埃托啡、噻芬太尼和β-内啡肽等,可观察到明显的僵住症状。阿片类药物的僵住作用可被纳洛酮阻滞,DA 受体激动剂阿朴吗啡和DA 前体l-DOPA也能很好地逆转阿片类药物的这种作用。人们认为,阿片类药物对运动功能所产生的这种作用是与中枢多巴胺系统密切相关的。     

Molecular modeling of μ opioid receptor and receptor-ligand interaction

目的：构建μ阿片受体（μＯＲ）的三维结构模型并研究它与芬太尼衍生物的相互作用．方法：以细菌视紫红质为模板，模拟μＯＲ的三维结构；然后，将芬太尼衍生物对接到μＯＲ的七个α螺旋束之内，并计算结合能．结果：（１）得到受体－配基作用模型．（２）模型中，基本结合位点可能是Ａｓｐ１４７和Ｈｉｓ２９７．Ａｓｐ１４７与配基的正电性铵基形成强的静电和氢键相互作用，这种作用在Ｈｉｓ２９７和配基的羰基Ｏ原子之间较弱．受体、配基间还存在某些π－π相互作用．（３）受体配基结合能与芬太尼衍生物的镇痛活性间有良好的相关性．结论：模型有助于理解受体配基的相互作用和设计新的阿片μ选择性配基．     

新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂[11C]-羟甲芬太尼的合成

羟甲芬太尼(I)是一个新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂。本文用cis-A-N-[1-(2-羟基-2-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(II)或cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(III)作为前体合成了[¹¹C]-羟甲芬太尼,以便用正电子发射断层扫描(PET)来观察μ受体。通过水解cis-A-羟甲芬太尼(I)和cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶]-N-苯基丙酰胺(cis-IV)的4-N-丙酰基分别获得II和III。溴乙烷的格氏试剂与回旋加速器产生的[¹¹C]-二氧化碳反应后继而直接加入邻苯二甲酸二酰氯和2,6-二叔丁基吡啶生成同位素标记中间体[¹¹C]-丙酰氯。[¹¹C]-丙酰氯与OH-前体(II)反应后再经HPLC分离纯化直接得[¹¹C]-羟甲芬太尼;[¹¹C]-丙酰氯与酮-前体(III)反应后,再用硼氢化钠甲醇溶液处理,然后进行HPLC分离纯化得[¹¹C]-羟甲芬太尼。两种方法均可获得ll.1～14.8GBq/μmol的特异性放射化学纯[¹¹C]-羟甲芬太尼。总共耗时为40～50min(EOB)。     

新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂［~11C］－羟甲芬太尼的合成

羟甲芬太尼（Ｉ）是一个新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂。本文用ｃｉｓ－Ａ－Ｎ－［１－（２－羟基－２－苯乙基）－３－甲基－４－哌啶基］－苯胺（ＩＩ）或ｃｉｓ－Ｎ－［１－（苯甲酰甲基）－３－甲基－４－哌啶基］－苯胺（ＩＩＩ）作为前体合成了［１１Ｃ］－羟甲芬太尼，以便用正电子发射断层扫描（ＰＥＴ）来观察μ受体。通过水解ｃｉｓ－Ａ－羟甲芬太尼（Ｉ）和ｃｉｓ－Ｎ－［１－（苯甲酰甲基）－３－甲基－４－哌啶］－Ｎ－苯基丙酰胺（ｃｉｓ－ＩＶ）的４－Ｎ－丙酰基分别获得ＩＩ和ＩＩＩ。溴乙烷的格氏试剂与回旋加速器产生的［１１Ｃ］－二氧化碳反应后继而直接加入邻苯二甲酸二酰氯和２，６－二叔丁基吡啶生成同位素标记中间体［１１Ｃ］－丙酰氯。［１１Ｃ］－丙酰氯与ＯＨ－前体（ＩＩ）反应后再经ＨＰＬＣ分离纯化直接得［１１Ｃ］－羟甲芬太尼；［１１Ｃ］－丙酰氯与酮－前体（ＩＩＩ）反应后，再用硼氢化钠甲醇溶液处理，然后进行ＨＰＬＣ分离纯化得［１１Ｃ］－羟甲芬太尼。两种方法均可获得ｌｌ．１～１４．８ＧＢｑ／μｍｏｌ的特异性放射化学纯［１１Ｃ］－羟甲芬太尼。总共耗时为４０～５０ｍｉｎ（ＥＯＢ）。     

μ阿片受体研究新进展

自从70年代初证明阿片受体在脑组织中确实存在以来,使阿片受体的研究一直成为神经生物学及分子神经药理学研究的热点。从阿片受体确认存在于脑组织,引发了寻找内源性阿片肽的热潮,很快发现了多种内源性阿片肽,也推动了阿片受体多型性的研究,阐明至少存在μ、δ、κ三类阿片受体。为搞清阿片受体结构本质,70年代中期以后又掀起了分离纯化阿片受体蛋白的工作。经过10多年的努力,由于阿片受体在脑组织含量太低,估计在1克脑组织     

麻醉剂量羟甲芬太尼对大鼠脑内单胺递质及其代谢物含量的影响

麻醉剂量羟甲芬太尼对大鼠脑内单胺递质及其代谢物含量的影响金昔陆１唐琴梅金文桥周德和李桂芬池志强（中国科学院上海药物研究所，上海２０００３１）羟甲芬太尼（ｏｈｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ，ＯＭＦ）是一种新的高选择性高亲和力μ阿片受体激动剂，在动物中能产生麻醉作...     

蛋白质组学方法在研究阿片类物质依赖机理中的应用

阿片类物质成瘾（依赖）的机理十分复杂。大脑中有关组织中蛋白质表达改变可能与阿片类物质依赖产生密切相关。海马是一个调节学习记忆功能的重要脑组织，近年来研究表明它在阿片等毒品成瘾机理中也有重要作用。研究海马组织蛋白表达改变与阿片类物质成瘾的关系，对认识阿片类物质成瘾的机理和发现药物作用的靶标的重要意义。应用蛋白质组学方法，我们观察到慢性吗啡处理能引起小鼠海马中与能量代谢密切相关的呼吸链中的NADH脱氢酶的辅基Fe-s蛋白，三羧酸循环中丙酮酸脱氢酶复合物中二氢硫辛酰转乙酰基酶和糖酵解关键酶乳酸脱氢酶表达显著地降低。荧光实时定量PCR（RT-PCR）分析表明编码这三个蛋白质表达的mRNA含量相应地降低。吗啡慢性处理小鼠海马组织中的ATP水平显著地低于正常小鼠海马组织中ATP水平，进一步证实慢性吗啡依赖小鼠海马中三个与能量代谢相关的酶表达降低。     

二硫基丙磺酸钠并用安定对杀虫单急性中毒的解救

对麻醉兔的腓总神经胫骨前肌,iv杀虫单(SCD)7.5mg/kg可完全抑制自主呼吸和诱发肌肉收缩。iv二硫基丙磺酸钠(DMPS)7和10mg/kg,可使自主呼吸和肌肉收缩完全恢复。iv DMPS 62.5mg/kg治疗兔SCD15.5mg/kg中毒,在拮抗呼吸和肌松后,出现震颤,惊厥和EEG发作性异常放电波,如加用iv 5mg/kg安定能迅速而完全拮抗惊厥并消除EEG中的异常放电波。DMPS合用安定对鼠SCD急性中毒也显示良好的解救作用。     

巯基化合物对杀虫单,沙蚕毒素病卡特普急性中毒的解毒作用

小鼠ip二巯基丙磺酸钠(DMPS)250mg/kg或二巯基丁二酸钠(DMS)1000mg/kg可使污杀虫单(SCD)或卡特普的LD_(50)明显提高(P<0.01),兔iVDMPS62.5mg/kg对SCD急性中毒有良效。在麻醉兔DMPS和DMS对SCD、沙蚕毒素和卡特普的阻遏神经肌肉传递和抑制呼吸能较快恢复,对SCD中毒的麻醉兔,半胱氨酸的治疗作用不能持久,二巯基丙醇几无治疗作用。