Neolamellarin A 及其相关吡咯类海洋生物碱合成和结构改造研究进展

Lamellarins 是一类从海洋无脊椎动物中分离的具有生物活性的吡咯生物碱, Neolamellarins,Lukianols, Storniamides, Ningalins 等结构新颖的生物碱都属于该家族。Lamellarins 吡咯类生物碱合成的关键是1,3,4-三取代吡咯环的构建,主要策略有分步构建与一锅法构建吡咯环两类,从中涌现了多种极富创新性与可行性的合成方法,既从结构多样性合成的角度丰富了化合物库,同时又以生物活性为导向提高了该类化合物的生物活性。本文对其结构特点、合成、生物活性进行了综述。     

共价药物靶蛋白活性结合位点研究综述

共价药物以其对靶蛋白的高抑制率而在临床中广泛使用,并逐渐引起药学家的重视。本文总结四种不同类型的共价结合位点,被“酸性氨基酸-碱性氨基酸-丝氨酸/苏氨酸”三元体结构活化的丝氨酸/苏氨酸残基是共价药物的潜在共 价结合位点,活性口袋附近半胱氨酸巯基同样是潜在的亲核基团,这两类氨基酸残基都能共价结合药物中的亲电基团。因此这些活性结合位点的发现是研发共价键药物的关键,尤其适合于具有新骨架和新结构的海洋天然产物的药物研发。     

大分子载体钆(Ⅲ)磁共振成像MRI造影剂的研究进展

基于目前临床应用的小分子钆类磁共振成像(MRI)造影剂所存在的安全隐患以及毒副作用,研发低毒、稳定、高效的新型核磁共振造影剂已成为医学影像学的研究热点之一。随着研究的不断深入,多种以多糖、蛋白、树枝状大分子、聚氨基酸为载体的新型含钆造影剂在显示出高的弛豫效率、分布特异性或优异的生物相容性的同时,展现出良好的病灶靶向性。因此,将小分子含钆造影剂与大分子载体相结合,是获得高弛豫效率、安全低毒且具有靶向性的新型磁共振成像造影剂的有效策略。     

7-(咪唑-4-烷基酰胺基)-1,3-二氢-1-羧基烷基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮一类新的法呢基蛋白转移酶抑制剂

目的设计并合成新结构类型的法呢基蛋白转移酶抑制剂。方法本文结合法呢基蛋白转移酶(FTase)的作用机理和已有FTase抑制剂结构特征,设计了一类以苯并二氮杂为分子骨架,一端连接有可与锌离子配位结合的咪唑基,另一端连接不同长度的末端含羧基的侧链的化合物。此类化合物模拟了FTase配体之一CAAX四肽片段,共合成10个此类新化合物(6～12,16～18),并对其进行体外生物活性测定。结果 所有新目的化合物均经1HNMR和HRMS方法确证结构。结论对FTase抑制活性测定结果表明其中5个化合物(9,10,16～18)有较强的抑制活性。     

1-咪唑基苯并二氮杂类法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系研究

目的建立法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系,设计高效法呢基蛋白转移酶抑制剂.方法和结果利用比较分子力场分析方法(CoMFA)建立了32个法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系,模型的交叉验证相关系数R²_CV=0.602,非交叉验证相关系数R²=0.958,标准偏差SE=0.270,F=124.5.结论此模型对设计和预测高活性结构类型的化合物有一定的可靠性.     

新型靶向淋巴系统染料示踪剂的制备及其动物实验

目的基于毛细淋巴管与毛细血管孔径之间差别,设计并合成1种新型大分子淋巴特异性右旋糖酐与甲苯胺蓝偶合物染料示踪剂。方法以甲苯胺蓝为原料,右旋糖酐为载体制备大分子染料。兔颈部淋巴染色实验中,以甲苯胺蓝为阳性对照,对比2种染料相应颈部淋巴管、前哨淋巴结(SLN)染色时间,舌体扩散范围,并进行了病理组织学检查。结果制得平均分子粒径为200nm的新型大分子右旋糖酐和甲苯胺蓝偶合物淋巴染色示踪剂。新型大分子染料淋巴管平均染色时间(19.7min)大于阳性对照组(14.3min),SLN平均染色时间(>4周)大于对照组(<2d),舌体平均扩散范围(10.5mm)小于对照组(20.0mm)。结论新型大分子染料...     

海洋天然产物中P糖蛋白介导的多药耐药抑制剂研究进展

肿瘤的多药耐药(MDR)是导致肿瘤化疗失败的最常见因素,P糖蛋白介导MDR是MDR最重要途径也是研究最透彻的途径。目前所用的P糖蛋白介导MDR逆转剂临床效果欠佳,从海洋寻找新的P糖蛋白介导MDR逆转剂已经成为研究热点。介绍了近年来从各种海洋生物中提取的各种具备P糖蛋白介导MDR抑制活性的化合物。研究表明,海洋天然产物以其新颖结构和生物活性强的特点逐步成为P糖蛋白介导的第三代逆转剂的新来源。     

二硫戊环类化合物的合成

目的 二硫戊环类天然产物是强效的抗氧化剂,但来源有限,通过开发其高效的化学合成方法并合成多种二硫戊环类化合物以研究其生物活性。方法 基于海洋天然产物kottamide E中的二硫戊环氨基酸结构,以廉价易得的三(羟甲基)硝基甲烷为起始原料,通过简洁高效、条件温和的路线合成二硫戊环类化合物。结果 合成了七种二硫戊环类化合物,包括三种双巯基化合物、一种二硫戊环类化合物及两种二硫戊环亚砜类化合物,本工作为该类化合物的合成和进一步研究其生物活性提供了新的思路和方法。     

类物质的吡唑啉酮类衍生物柱前衍生化方法及其在海洋生物的糖类物质组分分析中的应用

糖类物质作为细胞组成中最为重要的物质之一,是蛋白质、脂肪代谢的必要物质,也是是人体必需的营养元素之一。但人们对糖类化物质在生物体内的功能作用的研究却很滞后,这主要是因为糖类物质种类烦多、结构较为复杂且具有多种异构体,存在微观的不均一性。通常情况下,单糖和寡糖仅在基团-CHOH的构型排列上会有所不同,通过常规的方法对其分离鉴定比较困难,为此,常采用衍生化的方法处理,将糖类物质组分转变成为带有发色基团的分子,然后再进行紫外检测和荧光检测。糖类物质在海洋生物中广泛存在,衍生化方法是对海洋生物中糖类物质进行分析的重要手段。     

1,2-二硫戊环类天然产物及其衍生物的研究进展

1,2-二硫戊环(1,2-dithiolane)类天然产物是一类特殊的五元杂环类化合物。由于五元环的张力比较大,使其具有良好的反应活性;又因为硫环容易开环成巯基,使其具有较强的抗氧化能力,可以清除过多的氧自由基,维持体内自由基的平衡。因此,1,2-二硫戊环类天然产物得到了生物医学界越来越多的关注。本文综述了四类含有1,2-二硫戊环结构的天然产物,包括海洋天然产物二硫吡咯酮抗生素(dithiolopyrrolone antibiotic）、kottamide E以及硫辛酸（lipoic acid）和芦笋酸（asparagusic acid）,综述了它们的研究历程、生物活性或应用以及主要的合成方法。