奥曲肽修饰的N-辛基-O,N-羧甲基壳聚糖的合成、表征及其作为阿霉素递送载体的研究

以奥曲肽（OCT）为靶基团修饰两亲性壳聚糖衍生物N-辛基-O,N-羧甲基壳聚糖(OCC）,并考察其作为抗肿瘤药物阿霉素（DOX）增溶载体的可行性。以聚乙二醇（PEG）为化学连接臂,通过活化酯反应将OCT偶联于OCC上,并通过¹H NMR对其进行结构表征;采用透析法制备包载阿霉素（DOX）的主动靶向胶束（DOX-OCT-PEG-OCC）,并考察其理化性质;采用透析法研究DOX-OCT-PEG-OCC胶束在不同介质中的释放动力学,并以DOX-OCC为对照,通过MTT试验对DOX-OCT-PEG-OCC胶束的抗肿瘤活性进行了评价。OCT以PEG为连接臂成功偶联于OCC的游离羧基上,该偶联产物在水介质中能自组装形成纳米胶束,对DOX具有优越的增溶效果,载药量高达35.7%,包封率为97.5%,粒径为138.8 nm,多分散系数为0.184,Zeta电位为-34.0 mV,粉末衍射试验证实DOX以无定型或分子分散状态增溶于胶束疏水内核中;DOX-OCT-PEG-OCC胶束体外释放行为呈现非零级释药特征,释放速度具有一定pH依赖性。体外细胞毒实验结果表明：DOX-OCT-PEG-OCC胶束比DOX-OCC胶束对生长抑素受体（SSTR）过度表达的人乳腺细胞MCF-7具有更强的细胞毒性,而对不表达SSTR的人胚肺成纤维细胞WI-38细胞毒性没有显著差异。结果表明:OCT-PEG-OCC是阿霉素优良的增溶和细胞主动靶向递送载体,具有良好的应用前景。     

环孢素A白蛋白纳米粒的制备、体外释放及大鼠药代动力学评价

以人血白蛋白为载体,制备环孢素A白蛋白纳米粒(CyA-HSA),考察其包封率、载药量、粒径、Zeta电位、pH、渗透压、形态、稀释稳定性等理化性质,并以透析法研究其体外释药特性。结果表明,所制得的CyA-HSA纳米粒载药量为14.7%,包封率为85.8%,动态光散射法测定其粒径为240.5 nm,Zeta电位为-32.0 mV,pH为7.0,渗透压为314.7 mOsmol/kg。透射电镜照片表明该纳米体系为规整的球形结构。CyA-HSA纳米制剂比市售环孢素A注射剂(山地明)具有更优越的稀释稳定性,且二者皆具有缓释特性,并呈现零级释药特征。CyA-HSA和山地明注射剂同剂量(7 mg/kg)静脉注射后,二者体内过程均符合二房室模型,与山地明注射剂相比,CyA-HSA的药物清除率和药物从中央室的消除速率常数k₁₀均有显著下降,AUC显著提高(P<0.05)。HSA 纳米粒能够高效负载CyA,同时克服了山地明注射剂中增溶剂(聚氧乙烯蓖麻油)的不良反应,有望开发成为环孢素的新一代制剂。     

靶向肿瘤相关成纤维细胞治疗策略的研究进展

肿瘤相关成纤维细胞(TAFs)是肿瘤微环境(TME)中最主要的基质细胞,可通过旁分泌、直接的细胞-细胞接触、免疫调控和胞外基质重塑等方式,对肿瘤的发生、发展及转移产生重要影响,是目前广为关注的抗肿瘤新靶点。在分析TAFs在肿瘤的分布位置及独有的生物学表达基础上,对目前已报道的TAFs靶向制剂进行详细的综述和分析,以期为肿瘤的靶向治疗提供新的思路。     

改善肿瘤乏氧环境及乏氧应激释药型抗肿瘤药纳米递送系统研究进展

乏氧是多数实体肿瘤的特征之一,影响肿瘤的侵袭和转移,是抗肿瘤药产生耐药性的一个主要原因。基于高压氧或是血液代用品递送O₂至肿瘤部位或是设计能催化肿瘤内源性H₂O₂分解产生O₂的治疗方法,提高肿瘤组织中的含氧量,改善肿瘤乏氧环境,有助于肿瘤治疗。此外,基于肿瘤乏氧微环境设计乏氧应激释药型纳米递送体系,提高靶点药物浓度,提高药物疗效并降低其不良反应。本文主要从缓解肿瘤乏氧微环境以及肿瘤乏氧微环境响应型纳米靶向递药体系进行详细综述,为研究和开发新型抗肿瘤药提供方法学借鉴。     

N-辛基-O,N-羧甲基壳聚糖聚合物胶束对紫杉醇的增溶、缓释及其安全性初步评价

本文合成了一系列两亲性壳聚糖衍生物N-辛基-O,N-羧甲基壳聚糖(OCC),以透析法制备紫杉醇(PTX)-OCC载药聚合物胶束,并考察疏水烷基取代度对包封率、载药量、粒径和zeta电位的影响,通过透射电镜(TEM)观察其形态结构,并以市售制剂为对照;通过体外溶血实验、豚鼠急性过敏实验及小鼠尾静脉注射急性毒性实验初步评价其安全性.结果表明,OCC对PTX有良好的增溶效果,在疏水基取代度为37.9%～58.6%时,载药量为24.9%～34.4%,包封率为56.3%～89.3%,且随着疏水辛基取代度的增加,载药量和包封率皆显著提高.疏水烷基链进一步提高则可能破坏胶束亲水疏水平衡而导致载药能力降低;载药胶束粒径为186.4～201.1 nm,随疏水烷基取代度的增加而减小,zeta电位为-47.5～-50.9 mV,疏水烷基取代度对其无显著影响,TEM照片显示该聚合物胶束为规则球形结构,粒径分布均匀.OCC对紫杉醇具有优良的缓释效果,未见突释,15 d累计药物释放量在60%～95%,缓释能力随疏水基取代度的增加而增强.溶血实验、豚鼠急性过敏实验和小鼠尾静脉注射急性毒性实验结果表明,PTX-OCC溶血性和急性过敏反应低于市售制剂,PTX-OCC小鼠尾静脉注射的LD50及95%可信限为134.4(125.0～144.6)mg·kg-1,为市售制剂LD50的2.7倍.初步认为PTX-OCC是安全可靠的静脉注射用纳米制剂.     

肿瘤靶向载体N-正辛基-N′-琥珀酰基壳聚糖的制备和结构表征

目的：对壳聚糖的结构进行修饰，制备N-正辛基-N＇-琥珀酰基壳聚糖。方法：以壳聚糖为原料，通过与正辛醛、丁二酸酐反应，在其2位氨基引入琥珀酰基和正辛基。产物用FTIR、^1H NMR、元素分析对其进行表征。用粉末X-衍射、DSC、TG对其物理性质进行分析，并初步考察了其对K562肿瘤细胞的亲和性。结果：合成了N-正辛基-N＇-琥珀酰基壳聚糖，其结晶程度下降，水溶性增加，与K562肿瘤细胞亲和性较好。结论：N-正辛基-N＇-琥珀酰基壳聚糖可作为新型肿瘤靶向载体.     

现代药剂学研究新进展

近年来，现代药剂学发展迅速，新型制剂技术具有广阔的发展前景。本文就国内外缓控释给药系统、透皮给药系统、靶向给药系统、智能型给药系统、大分子给药系统的最新研究进展进行了综述。     

水飞蓟素－两亲性壳聚糖胶束的制备及其大鼠在体肠吸收

制备水飞蓟素-两亲性壳聚糖胶束 (SM-OGC), 以提高水飞蓟素口服生物利用度, 并研究其在大鼠小肠各部位的吸收情况。采用透析法制备SM-OGC, 测定载药胶束的粒径、zeta电位等理化参数;并以水飞蓟素混悬液为对照,运用大鼠在体单向灌流模型,考察SM-OGC的口服吸收。结果表明,SM-OGC平均粒径为 (162.4 ± 3.0) nm, zeta电位为 (+32.6 ± 0.98) mV,包封率为 (39.17 ± 0.98) % , 载药量达到 (28.15 ± 0.43) % 。SM-OGC在各个肠段吸收皆显著高于水飞蓟素混悬液对照组 (P < 0.05), 且十二指肠吸收最好,结肠、空肠和回肠吸收相近。OGC胶束对水飞蓟素在大鼠小肠的吸收有明显的促进作用。     

紫杉醇阴离子壳聚糖胶束的制备及其小鼠体内组织分布研究

 目的研究紫杉醇阴离子壳聚糖胶束的制备及小鼠体内的组织分布,并进行靶向性评价。方法采用透析法制备紫杉醇阳离子壳聚糖胶束。昆明种小鼠分别尾静脉注射20mg·kg^-1的紫杉醇阴离子壳聚糖胶束和紫杉醇注射液,采用HPLC测定各组织中不同时间的药物量,以各组织药动学参数(AUC、MRT)和靶向参数[相对摄取率(re),峰浓度比(Ce),靶向效率(te)]为靶向评价指标。结果PTX-ACM粒径为179.9nm,Zeta电位为-28.0mV,载药量为34.59%,包封率为89.90%。肝对紫杉醇阴离子壳聚糖胶束和紫杉醇注射液的最大摄取量分别为给药量的91.84%和21.99%,以紫杉醇注射液为对照,紫杉醇阴离子壳聚糖胶束在肝、脾中的AUC分别提高35.61倍和168.74倍,MRT分别延长17.13和24.92倍,靶向效率(te)分别为1617.69和736.85,而对照组肝脾te仅为3.64和0.35;紫杉醇阴离子壳聚糖胶束肺中药物分布略低于紫杉醇注射液,AUC为紫杉醇注射液的93.37%,而MRT是其3.31倍;紫杉醇阴离子壳聚糖胶束在心脏、肾脏的分布显著降低,AUC分别为对照组的27.21%和43.43%,ρ_max为对照组的38.76%和19.10%,而MRT分别为对照组的1.44和1.17倍。结论阴离子壳聚糖胶束具有优良的载药性能。相对于紫杉醇市售注射液,紫杉醇阴离子壳聚糖胶束具有极显著的肝、脾组织靶向及滞留特性,肺中分布与紫杉醇注射液相似,且具有更强的滞留特性,有利于该组织的肿瘤治疗,并可显著降低紫杉醇的心脏和肾脏毒性。     

胰腺癌相关成纤维细胞的靶向调控进展

胰腺癌相关成纤维细胞（pancreatic cancer-associated fibroblasts, PCAFs）是胰腺癌基质中最主要的细胞成分之一,是胰腺癌纤维结缔组织过度增生的主要贡献者。胰腺癌相关成纤维细胞还能与胰腺癌细胞和免疫细胞发生广泛而多样的串扰,促进胰腺癌的增殖、侵袭和转移,增强胰腺癌对化疗、放疗和免疫治疗的抗性。因此,胰腺癌相关成纤维细胞已成为胰腺癌治疗的一个热门靶标。本文从胰腺癌相关成纤维细胞的来源、特性和生物学作用出发,对近年来用于抑制胰腺癌相关成纤维细胞活性的药物以及可提高胰腺癌相关成纤维细胞药物靶向递送效率的策略进行了综述和分析,以期为进一步提高胰腺癌的治疗效果提供新思路。