脑啡肽酶抑制剂

脑啡肽(Enkephalins,Enk)包括蛋氨酸-脑啡肽(Methionine~5-Enkephalin,ME)或亮氨酸-脑啡肽(Leucine~5-Enkephalin,LE)。这两个五肽与阿片受体结合后所产生的生理和生化作用与假定它们具有的神经递质作用相一致。脑啡肽在大脑组织中的作用十分短暂。一般认为,脑啡肽失活方式是通过酶解过程进行的。对酶稳定的脑啡肽类似物同样具有与脑啡肽相似的药理作用,包括能产生强效镇痛作用。     

取代苄基/萘甲基异喹啉类及有关季铵衍生物的合成与生物活性

以具心血管活性的异喹啉类生物碱为先导物,结合某些钾通道阻滞剂的结构特征,设计合成了28个3,4-二氢(I_1～4)和1,2,3,4-四氢苄基/萘甲基异喹啉化合物(II_1～18)及有关季铵衍生物(I_5,6和II_19～22)。药理试验表明:除化合物I₄有一定升压作用外,大多化合物有不同程度的降压和减慢心率活性,其中化合物II1的降压活性最强。分析定量构效关系发现:化合物母核氮原子电荷愈大(即其绝对值愈小),降压作用愈强;反之,减慢心率作用愈强。异喹啉母核氮原子电荷可能为影响作用于血管或心脏组织的重要因素之一。     

N-胺乙酰化苄基四氢异喹啉类及相关化合物的合成、生物活性与构效关系研究

为寻找主要作用于钙或钾通道的新型降压或抗心律失常药,在已有研究基础上,结合一些钙拮抗剂和钾通道调控剂的结构特征,设计合成了26个N-胺乙酰基取代的苄基/萘甲基四氢异喹啉化合物(Ⅳ_(1～26))。[~3H]-尼群地平结合试验表明:活性较好的化合物Ⅳ_8和Ⅳ_(17)等通过作用于L-型钙通道二氢吡啶(DHP)受体而产生心血管作用。化合物Ⅳ_8和Ⅳ_(17)的钙拮抗活性和对正常及高血压大鼠的降压作用均强于粉防己碱,且在降压同时还具减慢心率作用。部分化合物的定量构效关系研究发现:DHP受体亲和力与分子范德华体积及母核氮原子电荷正相关,而与分子非正则能及分子疏水性负相关;结果还提示:化合物与DHP受体的结合方式可能是形成“电荷转移复合物”。     

四氢异喹啉衍生物α－肾上腺素能受体亲和力的定量构效关系研究

以ＰＯＬＹＧＥＮ软件中的ＣＨＡＲＭｍ程序和集团坐标轮换法，对合成的１４个四氢异喹啉衍生物的结构进行计算机分子模拟。根据所得化合物的能量最低构象，计算了其ＶＤＷ体积、偶极矩、总键能、总键角能、总非正则能和母核氮原子电荷等值，并作为结构参数与化合物α－肾上腺素能受体亲和力活性进行相关分析，以逐步回归法建立了两个相关性较好的方程：１ｇｌ／ＩＣ＿（５０）（α＿１）＝５．４８１５＋０．２１２０ＢＥ－０．６２８５ＩＥ－０．１０１５ＰＳ［ｎ＝１４，ｒ＝０．７５９７，ｓ＝０．３７１６，Ｆ＝４．５４９０＞Ｆ＿（１－０．０５）（３，１０）＝３．７１］；１ｇｌ／ＩＣ＿（５０）（α２）＝１２．９８２０－０．０２８９ＶＶ＋０．１５９４ＡＥ＋０．３７４５ＩＥ［ｎ＝１４，ｒ＝０．９４９３，ｓ＝０．２８８２，Ｆ＝３０．３８４４＞Ｆ（１－０．０１）（３，１０）＝６．５５］。结果提示，分子的非正则能（ＩＥ）愈大，对α＿２受体选择性愈高，反之，对α＿１受体选择性增强；活性主要取决于化合物分子的整体性质。     

硫乙内酰脲衍生物的合成与镇痛作用

为了寻找强效镇痛药物,根据脑啡肽酶抑制机理,以DL-氨基酸和邻取代硫代异氰酸苯酯为原料,合成了19个硫乙内酰脲衍生物:(±)5-氨基酸残基-3-邻取代苯基-2-硫代-乙内酰脲(简称o-取代-PTH-AA)。经小鼠热板试验发现,o-OCH_3-PTH-His-HCl(YX-7)(100mg/kg,ip)的镇痛作用强度与盐酸吗啡(20mg/kg,ip)相当。     

药物手性、药理作用与新药开发

简要介绍了手性药物在药效学和药动学方面的差异。并就一些手性药物的对映体生物作用特点异和构体间的关系等最新发现加以扼要综述。以供用药和开发新药参考。     

异喹啉类化合物的合成、生物活性与构效关系研究

结合我室异喹啉类化合物心血管活性的研究,主要就双苄基异喹啉类、原小蘖碱共和单苄基异喹啉。类及有关化合物的钙拮抗、③上腺素能a、β受体调控、抗心律失常、降压和抗血小板聚集等心血管作用进行了综述。阐述了某些化合物的作用机理和构效关系,还介绍了异喹啉类化合物的三种制备法,     

四氢异喹啉化合物CPU23与硝苯啶的分子模拟及其构象分析

借助于ＰＯＬＹＧＥＮ软件包在ＳＧＩ－４Ｄ２５Ｇ超级工作站上对四氢异喹啉化合物ＣＰＵ２３和硝苯啶的化学结构进行了分子模拟。从分子模拟所得构象的分析比较发现：两者在空间构象及其有关性质方面存在一定相似性，从而进一步从理论上证实了药理试验结果。     

钾通道启开剂Pinacidil的硫脲／氰胍类似物的合成和降压活性

从吡啶基硫脲类化合物衍生、开发的Ｐｉｎａｃｉｄｉｌ是钾通道启开剂的代表药物之一。为寻找具钾通道启开作用的新型抗高血压药物，本文以Ｐｉｎａｃｉｄｉｌ类药物构效关系为依据，设计并合成了其４个硫脲（ＴＣ０１￣ＴＣ０４）及８个氰胍类似物（ＰＣ０１￣ＰＣ０８）。所有新化合物的结构均由元素分析，ＩＲ，ＭＳ和＾１ＨＮＭＲ证实。初步体内外药理试验表明：所合成的化合物均有不同程度的血管扩张及降压活性，其中以化合物Ｐ