糖脂代谢病与精准医学

糖脂代谢紊乱性疾病的发病机制复杂,临床上往往多病并发,单病种治疗模式疗效亟须提升。基于大量临床实践以及理论与基础研究,遵循中西医结合研究模式,笔者综合分析了高脂血症、脂肪肝、糖尿病、高血压病、动脉粥样硬化性心脑血管病等系列糖脂代谢紊乱性疾病的核心病机和病理,整体把握了疾病本质及其共性特征,提出“糖脂代谢病（Glucolipid Metabolic Disease,GLMD）”概念和“枢纽肝代谢稳态调节系统”理论,创立以“调肝启枢化浊法”为代表的综合一体化防控策略和方法。GLMD的理论与研究方法与精准医学的研究思路有相同之处,同时又独具特色。本文探讨了GLMD的部分研究内容以及实现该复杂疾病精准诊疗的思路和方法,并在此基础上对GLMD的精准医学未来研究工作的重要方向和难点问题进行了深度解析与展望。     

复方贞术调脂方对非酒精性脂肪肝的肝PPARα及其下游基因的影响

目的观察复方贞术调脂方(FTZ)对高脂饮食致非酒精性脂肪肝的预防作用,并探讨其相关机制。方法 20只雄性C57BL/6j小鼠按随机数表法分为模型组及FTZ组,每组10只。两组均予高脂饮食喂养,同时模型组予5%阿拉伯树胶水溶液灌胃,FTZ组予FTZ浸膏粉溶液灌胃(每日1.17 g/kg,以5%阿拉伯树胶水溶液为溶剂,10 m L/kg灌胃给药),两组每日1次给药,共给药5个月。监测小鼠进食量及体重情况,检测治疗前后小鼠血糖、血脂水平,治疗后进行口服糖耐量实验(OGTT),并计算曲线下面积(AUC)。观察肝脏病理情况,测定肝脏脂质含量,Real-time PCR法检测肝内过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、肉碱脂酰转移酶1(CPT1)m RNA表达。结果两组小鼠进食量相近,差异无统计学意义(P0.05),但是高脂喂养3个月后FTZ组小鼠体重明显低于模型组(P0.05)。治疗前,两组TG、TC及空腹血糖比较差异无统计学意义(P0.05)。治疗后,与模型组比较,FTZ组小鼠TC、TG、空腹血糖、肝脏TC、TG水平降低(P0.05),OGTT实验AUC明显减少(P0.05),肝脏中PPARα及CPT1 m RNA表达升高(P0.05,P0.01)。两组小鼠肝脏重量、内脏脂肪及腹股沟脂肪称重结果比较,差异无统计学意义(P0.05)。模型组小鼠可观察到肝脏明显脂质沉积,汇管区周围、中央静脉周围可见大量肝细胞空泡变性及水样变性,淋巴细胞浸润,少量肝细胞点状坏死。而FTZ组肝脏空泡变性及水样变性程度明显轻于模型组。结论 FTZ可延缓高脂饮食所致的非酒精性脂肪肝的发生,其机制与上调肝PPARα及其下游基因CPT1,促进脂肪酸氧化,改善胰岛素敏感性有关。     

复方贞术调脂方调节肝脏脂肪酸组成防治非酒精性脂肪肝

目的：基于肝脏脂肪酸代谢探讨复方贞术调脂方（Fufang Zhenzhu Tiaozhi Formula，FTZ）对高脂饮食所致的脂代谢紊乱的作用及其可能机制。方法：C57BL/6J雄性小鼠随机分为正常对照组、模型组、二甲双胍阳性对照组、FTZ低、高剂量组；除对照组外，高脂饮食造模同时给药16周；检测小鼠空腹血糖（Fasted Plasma Glucose，FPG）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein-Cholesterol，LDL-C）、游离脂肪酸（Nonesterified Fatty Acid，NEFA）等血液指标，给药16周后进行口服糖耐量实验（Oral Glucose Tolerance Test，OGTT），并计算曲线下面积（Area Under The Curve，AUC）；ELISA法检测血浆中空腹胰岛素（Fasted Insulin，FINS）浓度；HE染色、油红O染色观察肝脏病理情况；采用气相色谱-质谱联用（GC-MS）检测肝脏脂肪酸含量。结果：给药16周后，FTZ可以有效降低糖脂代谢紊乱小鼠血浆中FPG、 TG、TC、LDL-C、NEFA和FINS浓度，并且可降低HOMA-IR值（Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistent, HOMA-IR）；OGTT结果显示FTZ可有效减少AUC值（P＜0.05）。油红O染色结果显示FTZ可有效减少肝脏脂滴大小与数量。GC-MS结果显示FTZ可降低脂代谢紊乱小鼠肝脏总脂肪酸（Total Fatty Acids，TFA），其中主要的饱和脂肪酸（Saturated Fatty Acid，SFA）的含量下降，而大部分多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acid, PUFA）的PUFA/TFA值有不同程度的升高。结论：FTZ可改善高脂饮食导致的糖脂代谢紊乱小鼠肝脏脂代谢，其机制与降低其肝脏中的SFA和升高肝脏中的PUFA相关。     

贞术调脂胶囊对2型糖尿病HbA1c疗效的真实世界研究

目的 基于真实世界数据探究贞术调脂胶囊（FTZ）对2型糖尿病（T2DM）患者糖化血红蛋白（HbA1c）的长期疗效特点。方法 提取医院信息系统（HIS）中使用FTZ的T2DM患者（FTZ组）与使用常规降糖药物的T2DM患者（常规治疗组）,运用倾向性评分匹配（PSM）法平衡组间混杂因素,以HbA1c为疗效评价指标,采用t检验,χ²检验比较两组间疗效差异;对同一患者的重复测量数据,采用广义估计方程（GEE）比较两组间疗效差异并评估对HbA1c疗效的稳定性;采用多元线性回归分析可能影响FTZ降低HbA1c效力的因素,并对相关因素分层后进行亚组分析。结果 研究共纳入FTZ组患者46例与常规治疗组患者1 208例,经PSM得到组间协变量均衡的样本42对,在1年的观察期内,①FTZ组治疗后的HbA1c为6.51%±1.09%,自身前后比较及与常规治疗组间比较差异均无统计学意义;同时FTZ组治疗后HbA1c<7.0%的达标率为73.8%,自身前后比较及与常规治疗组间比较差异均无统计学意义;②GEE结果显示,对于重复测量的治疗后HbA1c水平,两组之间差异无统计学意义,且随着治疗时间的增加,组间HbA1c水平保持平稳;③多元线性回归及亚组分析结果显示,FTZ对HbA1c基线更高［β=-0.530,95%置信区间（CI） -0.850～-0.209,P<0.01］或合并高血压病（β=-0.918,95%CI -1.614～-0.222,P<0.05）的患者降低HbA1c的效力更强。结论 在真实世界中FTZ具有控制血糖的作用,其效果与常规降糖药物相近,并且可以在较长时间内保持患者的血糖稳定。     

脾虚、肾虚证及脾肾相关的客观化研究

目的:了解近年来国内有关脾虚证、肾虚证、脾肾相关方面的现代研究成果,为今后进一步的试验研究提供回顾性文献资料。资料来源:应用计算机检索中国期刊全文数据库1989-07/2006-04期间的相关文章,检索词为“脾虚,肾虚,脾肾相关,实验研究”,并限定文章语言种类为中文。资料选择:对资料进行初筛,并查看每篇文献后的引文。纳入标准:文章所述内容应与脾虚、肾虚或脾肾相关的研究性文献。排除标准:重复研究或Meta分析类文章。资料提炼:共收集到340篇相关文献,48篇文献符合纳入标准,排除的292篇文献为内容陈旧或重复。符合纳入标准的48篇文献中,21篇涉及脾虚证的现代研究,20篇涉及肾虚在神经内分泌免疫网络系统、基因表达等方面的研究,7篇涉及脾肾相关的研究。资料综合:中医证的研究一直是中西医结合证本质研究的重要课题,近年来随着临床病证诊断标准的规范化和实验动物模型的建立,脾虚、肾虚证的研究已经取得了重大的发展。关于脾虚证的实验研究分别从胃肠道功能、免疫和微循环等方面入手,切合中医“脾为后天之本”的理论。肾虚证的研究主要是从下丘脑-垂体轴这一论点入手,似与“肾为先天之本”有所契合,而五脏相关中的脾肾相关仍处于初始阶段,在单一动物造模方面、研究思路方面需要有长足的研究和发展。结论:在现代科学技术和方法更新的前提下,脾虚、肾虚证本质的研究发展迅速,而脾肾相关方面的研究仍处于初始阶段。脾肾相关研究重点要解决的是整体动物模型与病症相结合,从单一动物模型来阐明脾肾的互相关系,这样更符合中医“脾虚及肾”的理论。     

营养乐粉对大鼠氮代谢影响的研究

本文研究了营养乐粉对幼龄大鼠氮代谢的影响。结果表明，2周后营养乐粉能明显升高氮平衡、氮储存、表观消化率，能增加大鼠净氮利用率。能促进幼龄大鼠体重的增加，使机体处于较高水平的正氮平衡状态。     

百合知母总皂苷镇静催眠的药效学研究

目的:评价百合知母汤、百合皂苷、知母皂苷及百合知母总皂苷提取物镇静催眠药理作用。方法:观察百合知母汤水煎液,百合皂苷,知母皂苷,百合知母药材(1∶1)提取、富集的百合知母总皂苷对小鼠自主活动、戊巴比妥钠阈下剂量引起小鼠睡眠个数、戊巴比妥钠引起小鼠睡眠潜伏期、睡眠时间的影响。结果:百合知母总皂苷能显著减少小鼠自主活动次数,延长戊巴比妥钠引起小鼠睡眠时间,但对入睡潜伏期无明显影响。其余各受试药物可明显减少小鼠活动次数或站立次数,能明显延长睡眠时间,但未能增加戊巴比妥钠阈下剂量引起小鼠睡眠个数。结论:百合知母总皂苷具有显著的镇静催眠作用,呈现剂量依赖性。经大孔树脂工艺优化处理所得百合知母总皂苷提取物可用于百合知母汤的剂型开发。     

健胃胶囊对离体兔小肠自发活动的影响

健胃胶囊为中药复方制剂,其主要功效为开胃消食,消积,临床用于食欲不振,消化不良,脘腹胀满等症,我们通过观察其对家兔离体小肠平滑肌活动的影响,来初步探讨该药物消食健胃功效的机制.     

桑白皮不同部位对实验性高脂糖尿病小鼠的影响

目的 建立实验性高脂糖尿病小鼠模型,分析桑白皮不同部位对其糖、脂质代谢以及股骨的影响。方法 将70只雄性C57BL/6N小鼠根据体质量、血糖水平随机分为7组:即正常对照组、模型组、阳性药(二甲双胍)组、桑白皮总黄酮(MTF)组、桑白皮总生物碱(MTA)组、桑白皮总多糖(MTP)组、桑白皮药材提取物(ME)组,每组10只。高脂饲料(HFD)喂养,第7周测定小鼠血糖、血脂水平;第8周,用高脂饲料结合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)复制糖尿病小鼠模型;第9周,测定小鼠血糖、血脂水平,第10周小鼠不禁食,乙醚麻醉,摘眼球取血后解剖取各脏器以及股骨,称质量并测定空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平,股骨做病理切片。结果 与正常对照组比较,模型组的血糖、血脂指标明显升高(P < 0.01);与模型组比较,MTF组、MTA组均能明显控制高脂饲料喂养的小鼠体质量(P < 0.05,P < 0.01),其中MTF组能显著降低糖尿病小鼠FBG,TC,TG,LDL-C水平(P < 0.05,P < 0.01);MTA组能明显降低小鼠FBG、TC、TG水平(P < 0.05);MTP组能明显抑制糖尿病小鼠TC、TG水平(P < 0.05);MTF组和MTA组均能明显降低糖尿病小鼠尿酸(UA)和总胆红素(TBIL)水平(P < 0.05)。病理切片表明正常对照组小鼠股骨未见异常;模型组小鼠股骨有不同程度的变形并且伴有骨密度的改变;MTF组小鼠6例中有3例不同程度病变。结论 桑白皮各部位均具有一定的降糖作用,其中MTF对糖尿病小鼠的各项指标改善最为显著,同时对糖尿病导致的骨质疏松以及股骨头病变有抑制作用;其次是MTA,对FBG、TC、TG指标的改善作用也非常明显,MTP对指标的改善作用没有MTF和MTA显著,主要改善小鼠TG、TC水平。而ME对小鼠的各项指标均无明显影响,可能与给药剂量和提取方法有关。     

常通口服液对术后黏连动物组织羟脯氨酸的影响

组织羟脯氨酸(OHP)是胶原蛋白的一种特有氨基酸，其测定对胶原蛋白代谢的研究有重要意义。现有的研究中大多将OHP含量作为研究伤口愈合的主要指标。常通口服液(COL)为本院研制的中药制剂，由黄芪、丹参、大黄等中药组成，主要用于预防腹部手术后黏连，动物试验显示其有预防术后黏连，