药动学-药效学结合模型的研究进展及在新药研发中的应用

药动学-药效学(PK-PD)结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)、时间和效应三者之间的内在关系,对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义。PK-PD模型可按药动学与药效学联结方式的不同分成4种基本类型。近年来,神经网络技术、最优设计理论推动了具有多成分多靶点作用特征的PK-PD模型的发展。本文最后重点介绍了PK-PD模型在新药研发的临床前和临床阶段的应用以及当前研究热点,并对今后的发展趋势进行展望。     

急性心肌缺血对丹参素在大鼠体内甲基化代谢的影响

目的:考察急性心肌缺血对丹参素在大鼠体内甲基化代谢的影响.方法:结扎大鼠冠状动脉左前降支造成急性心肌缺血模型.药动学和组织分布研究中,正常和急性心肌缺血大鼠分别静脉注射丹参素和丹参注射液,血浆药动学研究中增设托卡朋合用丹参素组.用HPLC方法测定血浆和心,肝,肾,肺等组织中丹参素及其单氧甲基化代谢物的浓度.结果:静脉注射丹参素后,正常和心肌缺血大鼠血浆中丹参素单氧甲基化代谢物的AUC分别为(2.12±0.39)μg·h/mL和(5.28±0.82)μg·h/mL,MRT分别为(0.69±0.21)h和(1.35±0.16)h;注射丹参注射液后,甲基化代谢物在血浆中AUC分别为(1.64±0.20)μg·h/mL和(3.98±0.40)μg·h/mL,MRT分别为(0.76±0.16)h和(1.07±0.19)h.与正常大鼠相比,急性心肌缺血大鼠心脏中甲基化代谢物的浓度显著降低.45 min时急性心肌缺血大鼠体内几乎所有组织甲基化代谢物的浓度显著高于正常大鼠中的相应值.结论:急性心肌缺血显著影响了丹参素单氧甲基化代谢物在血浆和心脏中的分布水平,减慢了甲基化代谢物体内消除过程.     

丹参注射液对离体大鼠心肌能量代谢的调节作用

目的:研究丹参注射液对大鼠离体心脏能量代谢的调节作用.方法:采用大鼠离体心脏灌流技术,测定在添加或不添加脂肪酸的情况下,大鼠心脏中乙酰辅酶A(AcCoA)、辅酶A(CoA)、高能磷酸化合物、乳酸的含量,并观察给予丹参注射液和阳性药肝乐(DCA)干预后各指标的变化.结果:在不含脂肪酸的情况下,DCA和丹参注射液均显著提高大鼠心肌组织中AcCoA/CoA值;在含有脂肪酸的情况下,DCA对AcCoA/CoA值没有显著影响,而丹参注射液显著降低了AcCoA/CoA值;在含有脂肪酸的情况下,加入丹参注射液会导致DCA组大鼠心肌组织中AcCoA/CoA值降低.丹参注射液可使离体大鼠心脏中ATP含量升高,能荷值升高,乳酸含量降低.结论:丹参注射液抑制离体大鼠心脏中脂肪酸的氧化,提高心肌能量代谢的效率,起到心肌保护作用.     

丹参注射液中丹酚酸B对丹参素药代动力学影响

目的： 研究丹参注射液中丹酚酸B对丹参素药动学行为的影响。方法： 大鼠分别静脉注射丹参注射液以及丹参注射液外加丹酚酸B,血浆药动学研究中另外增加了丹参素组及丹参素外加丹酚酸B组,用LC/MS法测定血浆和心、肝、肾、肺等各组织以及尿液中丹参素的浓度。结果： 在丹参注射液中外加丹酚酸B能显著增加丹参素在大鼠血浆中的暴露程度,而在丹参素中外加丹酚酸B对丹参素的药动学行为却无显著影响,与丹参注射液组相比,大鼠给予丹参注射液外加丹酚酸B单体后,丹参素在肾脏的分布下降,在尿中排泄的减少,这可能是引起血浆药动学变化的原因之一。结论： 丹参注射液复杂体系存在的情况下,丹酚酸B对丹参素药动学行为产生显著影响,提示中药复杂成分间药动学相互作用与中药复杂体系整体性存在与否密切相关。     

间接药动-药效模型参数的计算程序

目的：根据Dayneka等人提出的间接药动学．药效模型，设计一种计算机程序，用于估算间接药动学-药效模型的参数。方法：联合应用遗传算法和规划求解同时拟合给药后血药浓度-时间和效应．时间的数据，估算相应的药动学和药效学参数。结果：以口服一房室模型为例，对华法林的间接药动学和药效学结合模型的曲线进行拟合，算得PK参数tmax（3．40±1．52）h，cmax（56．39±6．85）μg/mL，t1／2（20．14±5．66）h；PD参数Kin（0．1009±0．0193）h^-1，Kout。（0．0938±0．0174）h^-1，IC50（3．732±1．336）mg／L。结论：该程序可用于间接药动学．药效模型参数的求算，并同时描述药物的药动学和药效学行为特征。     

替米沙坦在胰岛素抵抗大鼠体内的药动学-药效学结合模型

目的:建立替米沙坦在胰岛素抵抗大鼠体内的药动学一药效学(PK-PD)结合模型,揭示替米沙坦改善大鼠胰岛素抵抗的时程关系.方法:正常SD大鼠高脂高糖饲料喂养,形成大鼠胰岛素抵抗模型.然后随机分为替米沙坦4 ms/(kg·day)、8 mS/(kg·day)组和对照组,连续45 d灌胃给予替米沙坦.在给药后不同时间点取血测定血药浓度.同时在给药前和给药后第9,18,27,36,45天早上空腹情况下采血测定血糖浓度和胰岛素浓度,计算胰岛素敏感性指数作为定量药效的指标.药物的体内暴露程度和胰岛素敏感指数的关系根据PK-PD结合模型估算.结果:胰岛素抵抗大鼠连续给予替米沙坦后,替米沙坦在体内无明显蓄积现象,首次给药和末次给药的主要药动学参数均无明显变化.胰岛素抵抗大鼠长期连续给药后,大鼠胰岛素浓度有较大幅度的降低而血糖浓度变化不大,胰岛素敏感性指数在给药后有显著性提高.替米沙坦4 mg/(kg·day)组AUC50为2 886.0 ng·day/mL,8 ms/(kg·day)组AUC50为3 218.9 ng·day/mL.结论:替米沙坦对胰岛素抵抗的改善作用是一个长期而缓慢的过程,其改善胰岛素抵抗的作用与AUG间有良好的相关性.