胰腺癌免疫治疗的现状及前景CSCD

胰腺癌(胰腺导管腺癌)是一种恶性程度较高,诊断和治疗都较困难的消化系统恶性肿瘤。近年来,肿瘤免疫治疗在多种肿瘤中如黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和肾癌等均取得了令人振奋的治疗效果,但是胰腺癌的免疫治疗策略尚在不断探索中。目前针对胰腺癌独特的肿瘤微环境设计了多种免疫治疗策略,包括强化/提高自身免疫反应(免疫调节剂、单克隆抗体、肿瘤疫苗和细胞治疗)以及抑制肿瘤免疫逃逸(免疫检查点抑制剂和肿瘤微环境)等。本文就胰腺癌免疫治疗的研究进展进行综述,着重探讨PD-1/PD-L1抑制剂在胰腺癌中的应用,并分析免疫治疗联合其他方式治疗胰腺癌的前景。     

胰头癌行胰十二指肠切除术并扩大淋巴结清扫的疗效分析

目的 探讨胰头癌行胰十二指肠切除术并扩大淋巴结清扫（ELND） 的手术适应证及临床疗效。方法 总结2010年6月至2011年6月期间华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺外科收治的因胰头癌行胰十二指肠切除术并扩大淋巴结清扫21例患者的临床资料,其中男15例,女6例;年龄36～57岁,平均47.8岁。结果 21例中属Ⅰ、ⅡA、ⅡB及Ⅲ期者分别为3例（14.3%）、9例（42.9%）、8例（38.1%）和1例（4.8%）。R0切除者 18例（85.7%）,R1切除者3例。切除淋巴结总数为14～43枚,平均为27.4枚;有淋巴结浸润者10例（47.6%）。平均手术时间为6.8 h （5～8.5 h）,术中输血平均为5.6 U （3～8 U）。本组无手术死亡病例。5例（23.8%） 术后发生并发症;胰瘘3例（14.3%）,胆汁漏 1例（4.8%）,腹腔出血1例（4.8%）,消化道出血1例（4.8%）,顽固性腹泻2例（9.5%）。术后病理学检查结果高、中、低分化腺癌分别为6例（28.6%）、10例（47.6%）和5例（23.8%）。21例均获随访,随访时间5～40个月,中位随访时间为19个月;1、2及3年累积生存率分别为66.7%、38.1%和19.0%。结论 对可切除胰头癌选择性实施胰十二指肠切除并扩大淋巴结清扫术,有利于提高根治切除的比例及改善患者预后,但术后并发症发生率较高。     

改良保留十二指肠胰头切除术治疗慢性胰腺炎的临床疗效

目的探讨改良保留十二指肠的胰头切除术（DPPHR）治疗慢性胰腺炎的临床疗效。方法回顾性分析2004年1月至2013年6月华中科技大学同济医学院附属协和医院收治的109例慢性胰腺炎行改良DPPHR患者的临床资料。109例慢性胰腺炎患者中,胰头部肿块型66例,胰头部钙化型29例,胰头部萎缩伴主胰管内结石型14例;56例患者血糖正常,34例患者糖耐量受损,19例患者合并糖尿病。术中快速冷冻切片病理检查确定慢性胰腺炎并排除恶变后完整切除胰头,术中保留胰头部至少一支动脉弓保证十二指肠血供,保留下段胆管周围薄层组织保证胆管血供,离断空肠于结肠后与远端胰腺行胰肠吻合及肠肠Roux—en—Y吻合。术后采用门诊进行随访。随访内容包括患者腹痛频率、服用止痛药情况以及内分泌功能。腹部疼痛强度评分采用EORTCQLQ—c30疼痛量表评估,生命质量评分采用GLQI评分量表评估,内分泌功能采用口服葡萄糖耐量试验评估。随访时间截至2014年1月。计量资料采用配对t检验,计数资料采用∥检验。结果109例患者无手术死亡。手术时间为（3．54-0．7）h,术中出血量为（3604-125）mL,输血量为（2604-220）mL。术后5例患者发生胰液漏,5例发生胆汁漏,2例发生十二指肠瘘,1例发生腹腔出血,均通过保守治疗痊愈。4例患者发生腹腔脓肿,其中1例经保守治疗痊愈,3例经B超引导穿刺置管引流后痊愈。平均住院时间为13．8d（10．0—32．0d）。患者中位随访时间为18．0个月（3．0—24．0个月）,随访9个月以上者102例。术后9个月,患者腹痛比例由术前的78．90％（86／109）下降至18．63％（19／102）,患者服用止痛药比例由术前的76．47％（78／102）下降至12．75％（13／102）,手术前后比较,差异有统计学意义（x2=76．57,74．31,P〈0．05）。患者疼痛强度评分由术前的（58±36）分下降至（15±4）分,手术前后比较,差异有统计学意义（t=11．39,P〈0．05）。患者生命质量评分由术前的（694-8）分增加至（874-15）分,手术前后比较,差异有统计学意义（t=20．05,P〈0．05）。术前1例合并糖尿病患者术后恢复正常,无新发糖尿病患者。2例患者分别因远端胰管结石复发腹痛和胰源性门静脉高压症行再手术治疗。结论改良DPPHR治疗慢性胰腺炎,手术并发症发生率低,疗效满意。     

Toll样受体参与小鼠肝脏缺血再灌注损伤

目的探讨Toll样受体是否参与小鼠肝脏缺血再灌注损伤及其机制. 方法用Toll样受体缺损小鼠(C3H/Hej,Hej组)和野生型(C3H/Heouj,Heouj组)小鼠复制部分肝脏缺血再灌注损伤模型,于缺血45min,再灌注1h和3h处死动物,检测血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和血清肿瘤坏死因子α(TNFα)的含量;并以northern blot及髓过氧化物酶(MPO)试验分别检测缺血肝组织TNFα mRNA的表达和MPO的含量. 结果 (1)再灌注1、3h,与假手术组相比,小鼠血浆AST明显升高,但Hej组明显低于Heouj组(661.83U/L±106.09U/L和1215.5U/L±174.03U/L,t＝-6.65,P<0.01;1145.17U/L±132.43U/L和2958.17U/L±186.81U/L,t＝-5.57,P<0.01);(2)再灌注3h时,与假手术组相比,Hej组和Heouj组小鼠血清TNFα浓度明显升高,且前者明显低于后者(152.39pg/ml±43.3pg/ml和249.12pg/ml±51.89pg/ml,t＝-3.13,P<0.05);(3)再灌注1h,除假手术组外,Hej组和Heouj组小鼠缺血肝组织内可见TNFα mRNA的表达,但前者的表达水平明显低于后者,杂交带密度分析显示两者之间差异有显著性 (80.3±28.8与189.4±24.6,t＝-3.25,P<0.05);(4)再灌注3h,与假手术组相比,Hej组和Heouj组小鼠缺血肝组织内MPO含量明显升高,且前者含量明显低于后者(0.059±0.004和0.173±0.025,F＝33.49,P<0.01). 结论 Toll样受体可能通过其介导的炎性通路参与了小鼠肝脏缺血再灌注损伤.     

Toll样受体4在急性肺损伤中的作用

目的观察Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)基因突变型小鼠与野生型小鼠内毒素攻击致急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的差异,分析TLR4在ALI中的作用。方法采用TLR4基因突变小鼠(C3H/HeJ品系,TLR4~(-/-)及野生型小鼠(CBA品系,TLR4~( / )),用内毒素攻击复制小鼠ALI模型,用显微病理及肺干湿重比(W/D)分析肺损伤程度,检测肺组织髓过氧化物酶(MPO)水平,探讨损伤差异的可能机制。结果用1,5 mg·kg~(-1)LPS溶液经尾静脉注射复制ALI模型,结果示TLR4突变小鼠肺组织大体及显微病理损伤较野生型小鼠减轻,同时肺组织水肿(W/D)亦较野生小鼠减轻,尤其是在大剂量(5mg·kg~(-1))时,差异有显著性[(4．08±0．1)vs．(4．55±0．2),n=10,t=12．71,P＜0．01]。突变小鼠肺组织PMN浸润水平较野生型低[MPO：1 mg·kg~(-1)组,(20．73±4．58)vs．(39．97±3．66),n=10,t=13．43,P＜0．01]；5 mg·kg~(-1)组,[(24．0±3．94)vs．(48．5±4．07),n=10,t=15．33,P＜0．01],且两者均较假手术组高。结论TLR4可能通过介导中性粒细胞肺内聚集而导致ALI的发生发展。     

不合并消化道梗阻的晚期胰头癌441例临床诊治分析

目的 分析不合并消化道梗阻的晚期胰头癌的临床资料,探讨治疗策略.方法 回顾性分析2001年1月至2010年12月收治的441例不伴消化道梗阻的晚期胰头癌患者的临床资料.结果 所有患者均行手术治疗,其中行胆囊-空肠Roux-en-Y吻合术(A组)101例,胆总管-空肠Rouxen-Y吻合术(B组)133例,胆囊-空肠Roux-en-Y吻合+胃-空肠吻合术(C组)83例,胆总管-空肠Roux-en-Y吻合+胃-空肠吻合术(D组)124例.术后A、C两组分别有7.9％及6.0％的患者再发胆道梗阻,A、B两组分别有8.9％及8.3％的患者出现消化道梗阻,四组患者生存时间差异无统计学意义(F=1.933,P=0.123).结论 对不合并消化道梗阻的晚期胰头癌患者,胆总管空肠吻合术能有效预防术后再次胆道梗阻;预防性胃空肠吻合术能显著降低患者术后消化道梗阻发生率,而胆囊-空肠吻合术仅可在患者一般情况较差或胆管吻合条件不具备时谨慎选用.     

一氧化氮对急性出血坏死性胰腺炎肝脏中Toll样受体2/4 mRNA表达的影响

目的探讨一氧化氮(NO)对于急性出血坏死性胰腺炎(AHNP)时肝脏中T o ll样受体2/4(TLR 2/4)mRNA表达的影响。方法采用牛磺胆酸钠(TAC)逆行胰胆管注射制备AHNP肺损伤大鼠模型。动物分为假手术组、胰腺炎组和L精氨酸(L A rg)治疗组。假手术组于术后6 h,胰腺炎组和L A rg组分别于术后3、6、12 h取静脉血和肝组织,测定血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(A ST)、淀粉酶和肝组织NO,逆转录聚合酶链反应(RT PCR)方法检测不同时间点肝组织肿瘤坏死因子α(TNFα)、TLR 2/4mRNA表达变化。结果与假手术组比较,胰腺炎组大鼠3 h肝组织TLR 2/4 mRNA表达开始增高〔(1.970±0.362)×10-3,(175.000±0.111)×1-0 3比(1.150±0.725)×10-6,(11.450±1.724)×10-4,〕12 h表达达峰值〔(2.940±0.316)×1-0 3,(2 673.000±88.380)×1-0 3,P均<0.01〕;血清淀粉酶ALT、A ST 3 h后即升高,肝损伤加重,肝组织TNFαmRNA表达升高,NO浓度逐渐降低(P<0.05或P<0.01);给予L A rg治疗后,NO浓度升高(P<0.05),TLR 2/4 mRNA表达降低〔3 h:(0.351±0.153)×1-0 3,(135.000±22.310)×1-0 3;6 h:(2.100±0.535)×10-3,(187.000±26.850)×1-0 3;12 h:(2.620±0.208)×1-0 3,(1 959.000±270.000)×10-3;P<0.05或P<0.01〕,血清淀粉酶、ALT、A ST均降低,肝损伤减轻,肝组织TNFαmRNA降低(P<0.05或P<0.01)。结论AHNP时,肝组织内TLR 2/4 mRNA表达上调,肝组织损伤加重;NO可以明显抑制AHNP肝组织TLR 2/4 mRNA的表达。     

N-乙酰半胱氨酸对小鼠肝部分缺血/再灌注后肝肺损伤的保护作用

目的 研究抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）对肝脏部分缺血/再灌注（I/R）后肝、肺损伤的保护作用及对Toll样受体2/4（TLR2/4）表达的影响。方法 以BALB/c小鼠复制肝脏部分I/R损伤模型,将小鼠随机分为假手术组、I/R组和NAC干预组（NAC组）,每组10只。于再灌注后1h和3h取门静脉血测定血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）浓度,取眼动脉血测定血浆丙氨酸转氨酶（ALT）水平;同时取受损肝、肺组织行逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和蛋白质免疫印迹法（Western blotting）观察TLR2/4表达的变化。结果I/R后受损肝叶和肺组织内出现TLR2/4 mRNA和蛋白的高表达,NAC干预可抑制其表达水平（P〈0.05或P〈0.01）。I/R损伤后血中TNF-α和ALT水平均较假手术组明显升高;NAC干预后各时间点TNF-α和ALT均较I/R组明显下降（P〈0.05或P〈0.01）。结论 小鼠肝部分I/R后,TLR2/4不仅在受损肝组织内有表达,在远隔器官肺内也有表达。NAC可通过调整氧化还原状态,抑制再灌注后TLR2/4的活化和细胞因子TNF-α的表达,从而减轻肝、肺组织的损伤。     

急性弥漫性腹膜炎SIRS患者Toll样受体及炎症介质的表达变化

目的观察急性弥漫性腹膜炎并发全身炎症反应综合征(SIRS)患者外周血单个核细胞(PBMC)Toll样受体(TLR)2,4mRNA及下游炎症介质的表达变化,探讨TLR与SIRS的关系。方法72例急性弥漫性腹膜炎患者分为SIRS组(45例)与非SIRS组(27例),另设40例健康志愿者为对照组。采用鲎试剂法检测血浆LPS水平,RT-PCR法检测PBMC中TLR2,4mRNA的表达,ELISA法检测血清TNF-α和IL-6的表达。结果72例急性弥漫性腹膜炎患者血浆LPS浓度、PBMC中TLR2,4mRNA及血清TNF-α和IL-6表达均显著增高,且SIRS组增高较非SIRS组有显著统计学意义(P<0.01)。结论急性弥漫性腹膜炎SIRS患者PBMC中TLR2,4基因表达显著增加,提示TLR在急性弥漫性腹膜炎SIRS的发生发展过程中发挥了重要的作用。