日本汉方药企业近十年申请专利的分析及思考——以津村制药和Kracie为例＊

目的 对日本医疗用汉方医药品和一般用汉方医药品市场占有率最大的企业日本津村制药公司和Kracie制药公司2008-2020年间申请的专利内容进行综述，为国内中药经典名方和保健食品研发、知识产权保护提供参考。方法 通过日本专利局的官方检索渠道J-PlatPat平台，检索日本津村制药公司和Kracie制药公司在2008年至2020年间申请的专利，并进行专利布局和技术内容分析。结果 共收集43项日本津村制药公司特许和实用新案专利，其围绕汉方制剂产品全过程质量控制构建了坚实的专利技术体系；共收集52项Kracie制药公司特许和实用新案专利，其致力于功能性制剂和组合物的开发，重点在生活改善、老龄化和癌症等领域进行专利布局，还创建了多种产品功效和功能的客观评价方法。结论 津村制药近十年专利布局提示在中药现代化制造和走向国际的过程中，应把提高品质作为主攻方向，树立持续质量改进理念，完善产品有效性证据链。Kracie制药公司践行的以人为中心的汉方药设计理念，以及精准满足消费者健康需求的研发模式值得借鉴。     

清开灵注射液生产过程性能指数研究

为科学评价中药产品质量可靠性和批间一致性,该文以清开灵注射液为研究对象,收集一定时期内清开灵注射液产品质量指标历史数据,将过程性能指数P_p和P_pk应用于中药生产过程能力分析,并采用Bootstrap抽样方法计算过程性能指数置信区间。结果P_pk的估计值和置信区间宽度均低于P_p,表明P_pk用于过程性能分析时灵敏度更高。在考察的生产周期内,以黄芩苷、胆酸、栀子苷和总氮浓度为指标计算的P_pk分别为1.122,2.055,1.564,0.891,即胆酸的过程能力最高,其次为栀子苷和黄芩苷,总氮过程能力较低,提示应加强总氮相关工艺质量管理和控制水平。过程性能分析法可对中药生产过程能力和产品质量一致性进行量化研究,可作为生产过程运行质量的控制手段。     

运用德尔菲法构建上市中药企业竞争力评价指标体系

目的构建上市中药企业竞争力评价指标体系,为评价我国上市中药企业竞争力提供有效的技术和手段。方法通过文献研究初步得到指标库,然后采用德尔菲法进行咨询,请20名相关领域资深专家依据各指标重要性打分,筛选上市中药企业竞争力评价指标体系维度及指标池,经过2轮问卷咨询,最终形成指标体系。结果第1、2轮问卷咨询的专家积极系数分别为95%、100%,专家权威程度为0.713 2,专家协调系数分别为0.659、0.639,指标体系最终包含5个1级指标、26个2级指标。结论本次德尔菲法专家积极系数及权威程度均较高,第2轮咨询专家的意见已趋于一致,形成的上市中药企业竞争力评价指标体系结果可信。     

基于近红外光谱技术天麻的产地区分

天麻在《神农本草经》中列为上品,其主要分布在我国西南地区,不同产地质量差别较大,野生与栽培品价格差别尤为悬殊。用传统性状鉴别方法难以客观准确区分天麻的质量,故本文采用近红外光谱技术结合模式识别方法,建立能够快速准确区分不同产地和不同生长、栽培方式的天麻药材的方法。结果表明,利用近红外光谱技术结合多类分类算法,可以实现天麻产地和栽培方式的快速判别,其交叉验证判别准确率分别达到94.3%和96.4%,且所建多类分类模型中光谱数据未经预处理。因此,本研究所建立的天麻产地和质量的快速判定方法可以推广为现场应用。     

基于网络药理学的中期诊疗方干预新型冠状病毒肺炎(COVID-19)作用机制研究

目的通过网络药理学方法研究新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中期诊疗方(XGZQZLF)治疗COVID-19的作用机制。方法采用网络药理学方法,以中药系统药理学数据库、GeneCards数据库等为支撑,通过Cytoscape构建"药物-活性成分-靶点-疾病"网络,进一步进行基因富集分析和通路注释,研究XGZQZLF治疗COVID-19的物质基础和作用机制。结果筛选出XGZQZLF有效成分80个,通过调控蛋白激酶(AKT1)、白细胞介素6(IL-6)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、半胱氨酸蛋白酶3(CASP3)等208个肺炎相关靶点,以及主要通过调控TNF信号通路、IL-17信号通路、Th17细胞分化、缺氧诱导因子1(HIF-1)信号通路等炎症和免疫相关通路发挥治疗COVID-19的作用。结论 XGZQZLF通过多成分、多靶点、多通路协同作用发挥治疗COVID-19的作用,为XGZQZLF治疗COVID-19的生物机制研究提供数据支撑,同时为COVID-19药物研发提供参考。     

LIBS快速评价产品质量属性的研究进展及在中药的应用前景

激光诱导击穿光谱技术（LIBS）是一种基于原子发射光谱的元素分析技术，具有“快速、实时、无损、原位”等优势。本文介绍LIBS快速分析的特征；系统综述了该技术在工业、农业、医药、环境、艺术与考古、远程遥感领域快速评价产品质量属性的应用进展，展望了LIBS技术未来的发展空间及中药的应用前景。     

清开灵注射液中水难溶性成分在不同条件下的表观溶解度测定

目的:测定清开灵注射液中3种水难溶性成分黄芩苷(BCL)、胆酸(CA)、猪去氧胆酸(HA)在不同条件下的表观溶解度,为增溶研究提供基础。方法:将BCL、CA、HA制成水及不同p H值缓冲液的饱和溶液,采用HPLC法,借鉴《中华人民共和国药典》2010版一部中清开灵注射液中难溶性成分含量测定方法进行测定。结果:(25.0±0.5)℃、p H 5.78的去离子水中,BCL的表观溶解度为0.048 7 mg·m L~(-1),为"几乎不溶或不溶"范畴;CA的表观溶解度为0.147 9 mg·m L~(-1),为"极微溶解"范畴;HA的表观溶解度非常小,在该高效液相色谱-二级阵列管检测器(HPLC-DAD)条件下未能检出;但在一定p H范围的缓冲溶液中,BCL、CA、HA的溶解度随p H增大而激增,在p H 7.6的缓冲液中,BCL、CA的溶解度分别相当于p H 5.78的去离子水中的1555倍、131倍。结论:在不同p H条件下,3种水难溶性成分的表观溶解度差异较大,应调节适宜的p H以满足制剂质量标准中对各成分含量的要求。     

论中药质量源于设计

药品质量源于设计(quality by design,QbD),形成于生产过程,优化提高于生命周期。该文在回顾制药QbD发展历程的基础上,围绕质量设计、质量控制和质量改进详细解读了制药QbD实施方略。在分析中药研发和生产应用QbD难点和特点的基础上,提出中药QbD的"四全"模式,即全局设计、全息分析、全面控制和全程优化,体现了中药质量设计的系统观和整体观。在全局设计中,构建以临床疗效为导向和以多学科理论知识为基础的中药质量问题空间和解决方案空间。全息分析中重视"析"的方法和技术,具备更高层次的中药质量理解和设计整合功能。提出综合应用检验质量控制、统计质量控制、预测质量控制和智能质量控制实现中药产品质量一致性和工艺系统可靠性。全程优化致力于生命周期内的中药质量和过程能力改进。实施QbD有利于化解中药研发和制造生态系统内在矛盾,为中药质量和产业效益的提升提供保障。     

质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅲ):基于设计空间的过程控制策略

该文在质量源于设计(QbD)理念的指导下,建立基于设计空间的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略,提高过程质量可控性和产品质量一致性。以颗粒中间体的中值粒径(D_(50))和松装密度(D_a)为关键质量属性(CQAs),采用失败模式和效应分析(FMEA)辨识潜在关键工艺参数(pCPPs)。采用Plackett-Burmann设计对潜在关键工艺参数进行筛选,确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs)。在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间。ANOVA分析显示回归模型的P0.05,且失拟值0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的关系。设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D_(50)和D_a控制在170~500μm和0.30~0.44 g·cm~(-3),进而满足银杏叶片机械性质要求。     

应用涌现性原理研究方剂配伍规律

从复杂系统的角度来看，方剂是中医用于干预人体生理、病理过程，促进病后人体康复的外界手段。方剂的复杂性来源于病因、病机、中药药味及其组合方式的多样性。本采用复杂系统涌现性原理及其分析判断方法对方剂配伍规律研究相关复杂系统的涌现性及其产生机制进行了分析，表明方剂形成过程中的多个环节对方剂的最终表现形式都有影响，由于方剂形成过程中症状、治则、治法、药性组合、药味等各个环节的差异造成了方剂本身的多样性。方剂的配伍规律表现在其形成过程中各个环节的规律，当对某一个环节的规律进行研究时，应该充分考虑其他环节对这一环节的影响。而方剂配伍规律的阐明，需要多个环节、多个角度研究结果的有机融合。