GNE基因新发突变致GNE肌病一例临床表型及生物信息学分析

目的报告1例GNE肌病患者,总结其临床表型和基因型特征,扩展GNE基因突变谱。方法与结果男性患者,33岁,双下肢远端对称性无力,以小腿前群肌显著,缓慢进展;父母为近亲婚配;血清肌酸激酶升高(1139U/L);肌电图呈肌源性损害;双下肢CT显示轻度肌萎缩;肌肉组织活检可见肌纤维大小不等,肌细胞核内移,约2%的肌纤维存在镶边空泡;基因检测显示,患者存在GNE基因外显子9 c.1624CT(p.Pro542Ser)纯合突变,其母、其子和其女均携带GNE基因外显子9 c.1624CT(p.Pro542Ser)杂合突变,该突变尚未报道,经生物信息学分析判断为有害,根据美国医学遗传学和基因组学会指南判断为Ⅱ类可能的致病性突变。患者最终明确诊断为GNE肌病,该家系明确诊断为GNE肌病家系。结论本研究系统报道1例GNE肌病患者的基因型和临床表型信息,扩展GNE基因突变谱,加深临床医师对疾病的认识。     

MTMR13/SBF2基因复合杂合突变致腓骨肌萎缩症4B2型一家系临床表型及基因突变分析

目的探讨腓骨肌萎缩症4B2型(CMT4B2型)的临床表型和分子遗传学特征。方法一家系3例CMT4B2型患儿,采用目标区域捕获测序技术检测MTMR13/SBF2基因突变类型。结果例1(先证者)6年前出现双下肢无力,行走向前跨步,跑步速度较同班同学明显缓慢,随后症状逐渐加重,出现双手大小鱼际肌和骨间肌萎缩,双侧指关节不能伸直,双侧小腿肌萎缩,双侧马蹄内翻足和四肢腱反射减弱。例2(先证者之大弟)2年前出现双下肢无力,行走不稳,跑步和上楼梯较前明显缓慢,步态异常逐渐加重,足跟行走不能,双手大小鱼际肌萎缩,双侧小腿轻度肌萎缩,四肢腱反射减弱。例3(先证者之二弟)足跟行走困难,双手大小鱼际肌轻度肌萎缩,四肢腱反射减弱。基因检测显示,例1存在MTMR13/SBF2基因c.230GA(p.Gln77Arg)和c.1537CT(p.Gln513~*)复合杂合突变,其父携带c.230GA(p.Gln77Arg)杂合突变,其母携带c.1537CT(p.Gln513~*)杂合突变,例2和例3均存在与先证者相同的c.230GA(p.Gln77Arg)和c.1537CT(p.Gln513~*)复合杂合突变。3例患儿诊断明确为CMT4B2型,该家系明确诊断为CMT4B2型家系。予甲钴胺对症治疗,先证者马蹄内翻足明显,予石膏固定疗法予以纠正。结论 CMT4B2型是罕见且严重的进展型腓骨肌萎缩症,目前尚无有效治疗方法,对患者进行及时的基因检测以明确诊断,同时对患病家系积极开展遗传咨询,对于有生育要求的致病基因携带者还应结合产前基因诊断以避免患病胎儿的出生。对于家系中携带致病基因尚未出现临床症状或处于疾病早期的患者,应密切随访,采取积极治疗以尽可能延迟发病时间或指导患者进行正确的康复训练以预防弓形足、脊柱侧弯等畸形,从而提高生活质量。     

人体松质骨矿质密度与弹性模量关系

目的 测量人体多部位松质骨矿质密度、轴向弹性模量,建立矿质密度与轴向弹性模量相关关系的本构方程,为国人有限元材料属性赋值提供依据。方法 采取10例成人新鲜尸体作为样本源,选取胫骨近端、大转子、股骨颈、肱骨头和椎体5个部位的松质骨,加工成直径约6 mm、长约30或40 mm的准试样。测量尺寸并计算体积,CT扫描试样骨矿质密度。对松质骨试样进行力学性能测试,分析不同部位松质骨弹性模量。对矿质密度与轴向弹性模量关系进行线性与幂次回归分析。结果 测试成功的试样来自5个部位,共169枚,其中胫骨近端52枚,大转子31枚,股骨颈15枚,肱骨头17枚,椎体54枚;5个部位松质骨矿质密度、轴向弹性模量均有所差异,线性相关性均较好（0.850>r2>0.785）,3个部位（胫骨近端、大转子、椎体）的幂次相关性较好（0.871>r2>0.825）,2个部位（肱骨头、股骨颈）的幂次相关性较弱(0.671>r2>0.643)。结论 各个部位骨矿质密度与轴向弹性模量的线性和幂次回归的相关性均较高,且同部位两种回归的r2值之间无明显差异;可应用于体外检测患者的骨骼质量,准确分辨骨质变化的部位,配合有限元建模能够预测骨折的风险。     

定量CT测定骨矿物质密度研究进展

定量CT(QCT)技术测定骨矿物质密度(BMD)弥补了双能X线吸收测定(DXA)技术的不足,可分别测定皮质骨、松质骨BMD及与骨强度有关的几何、结构参数,是临床上判断骨质疏松程度的方法之一。随着CT技术发展,QCT较DXA的优势日趋明显并重新受到广大学者重视,已广泛应用于骨折风险预测、骨量监测、药物疗效评价及骨生物力学研究等领域。该文就QCT原理、测量方法、影响因素和临床应用等方面作一综述。     

肢带型肌营养不良症2A型临床前期两例临床表型及基因突变分析

目的总结肢带型肌营养不良症2A型(LGMD2A型)临床前期的临床表现、实验室检查、影像学检查、神经电生理学检查、基因检测和家系资料等,为LGMD2A型的早期诊断提供临床依据。方法与结果 2例男性患儿,均4岁,幼儿园入学体格检查发现血清肌酸激酶升高(分别为正常参考值上限的25和60倍),运动功能良好,例1伴反复多发性皮疹和背部毛发轻度增多的皮肤损害表现,例2表现为双侧小腿稍肥大坚实,肌电图和肌肉组织活检均提示肌源性损害,双侧大腿肌肉MRI未见明显异常。二代基因测序显示,2例患儿均存在CAPN3基因复合杂合突变:例1存在复合杂合的错义突变[c.2092CT(p.Arg606Ser)]和移码突变[c.712del T(p.Phe239Leufs Ter14)],2个突变位点均未见报道;例2存在复合杂合的错义突变[c.600CG(p.Phe200Leu)和c.619AG(p.Lys207Glu)],c.600CG(p.Phe200Leu)突变位点未见报道。Sanger测序证实二者家系均符合常染色体隐性遗传。2例患儿明确诊断为LGMD2A型,两家系明确诊断为LGMD2A型家系。结论无症状高肌酸激酶血症应考虑LGMD2A型的可能,本研究增加了人群CAPN3基因突变的多样性。     

肢带型肌营养不良症2D型一家系临床表型及基因突变分析

目的总结肢带型肌营养不良症2D型(LGMD2D型)临床表型和基因突变特点。方法报道一家系2例女性LGMD2D型患儿临床表现、肌电图、肌肉MRI、肌肉病理学和基因检测结果,并结合相关文献进行分析。结果先证者及其妹均于3岁发病,以进行性四肢近端无力为主要临床表现;血清肌酸激酶水平显著升高;肌电图呈肌源性损害;肌肉MRI显示部分肌肉萎缩、脂肪化或纤维水肿;其妹肌肉病理学显示局灶性骨骼肌坏死、再生,部分横纹肌消失,肌纤维大小不等。基因检测显示,先证者及其妹存在相同基因突变,即SGCA基因第3外显子移码突变c.262del T(p.Phe88SerfsX123)和第5外显子错义突变c.409GA(p.Glu137Lys),其母为SGCA基因c.409GA(p.Glu137Lys)突变携带者,其中,c.409GA(p.Glu137Lys)为已知突变,c.262del T(p.Phe88SerfxX123)为新发突变。结论对于临床类似Duchenne型肌营养不良症的女性患者,排除DMD基因携带者后,还应行家系分析和肢带型肌营养不良症相关基因检测,以明确具体亚型。     

维生素B_(12)依赖型甲基丙二酸血症一家系临床表型和基因突变分析及疗效评价

目的探讨维生素B_(12)依赖型甲基丙二酸血症家系临床特点、基因突变和维生素B_(12)治疗效果。方法采集一维生素B_(12)依赖型甲基丙二酸血症家系共4名成员临床资料,抽取外周静脉血行血浆氨基酸和酰基肉碱谱分析及基因检测,评价维生素B_(12)治疗效果。结果家系中先证者12岁发病,以学习成绩下降、性格改变为首发症状,病程中出现幻觉、双下肢无力;先证者之弟主要表现为易怒、学习成绩较差。经血浆氨基酸和酰基肉碱谱分析,先证者及其弟血浆丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱比值升高,尿液甲基丙二酸水平升高。基因检测显示,先证者及其弟均存在MMACHC基因复合杂合突变c.482GA(p.Arg161Gln)和c.609GA(p.Trp203X),其父携带MMACHC基因错义突变c.482GA(p.Arg161Gln),其母携带MMACHC基因无义突变c.609GA(p.Trp203X)。经维生素B_(12)治疗后均症状好转。结论晚发型维生素B_(12)依赖型甲基丙二酸血症系MMACHC基因复合杂合突变所致,维生素B_(12)治疗反应良好,早期诊断、及时治疗对患者预后意义重大。     

冲击条件下骨盆动脉损伤有限元模型的建立及验证

目的 构建并验证含动脉的骨盆-股骨-软组织复合体的三维有限元模型,研究骨盆动脉在侧向冲击条件下的力学响应。方法 基于1名女性志愿者的骨盆CT图像,建立骨盆及其动脉的三维有限元模型,包括骨、动脉、周围软组织以及骶髂关节、髋关节和耻骨联合等骨盆关节软骨和韧带。采用线弹性实体单元模拟骨骼,采用非线性的弹性连接单元模拟韧带,软组织包括软骨、包裹软组织和动脉等采用超弹性材料和实体单元仿真。以22.1 kg的冲击质量,3.13和5 m/s的冲击速度对坐位下的复合体进行侧面碰撞,记录模型的输出。结果 计算结果与文献报道的实验结果一致。3.31和5 m/s冲击速度下动脉的最大等效应力分别为98和216 kPa,最大拉伸应变为14.9%和20%,但不至于导致动脉断裂。结论 所建立的骨盆-股骨-软组织复合模型可用于冲击载荷下骨盆动脉的动态响应和损伤分析,为预测动脉损伤程度提供生物力学依据。     

糖原贮积病Ⅱ型发展史

糖原贮积病Ⅱ型亦称Pompe病,是酸性α-葡糖苷酶(GAA)基因突变导致的常染色体隐性遗传代谢性疾病,主要累及骨骼肌和心肌,迄今有85年历史,目前有特异性酶替代疗法。本文回顾糖原贮积病Ⅱ型临床发现、基础研究、基因诊断、酶替代治疗过程中的里程碑事件,学习疾病研究发展历程,以期启发和指导临床医师开展科研。     

面-肩-肱型肌营养不良症1型患者基因型与临床表型的相关分析

目的探讨面-肩-肱型肌营养不良症1型(FSHD1型)患者临床表型、基因型及二者之间的关联性。方法 2017年1月至2018年9月经单分子荧光原位杂交技术共确诊25例FSHD1型患者,对其临床资料、基因型及实验室检查结果进行回顾分析;按肌肉受累部位进行年龄校正临床严重程度评分(CSS),采用两独立样本的t检验比较不同D4Z4拷贝数患者年龄校正CSS评分差异,Spearman秩相关分析FSHD1型患者4qA的D4Z4拷贝数与年龄校正CSS评分及发病年龄之间的关联性。结果 D4Z4拷贝数为2～3个患者年龄校正CSS评分高于D4Z4拷贝数为4～6个者;D4Z4拷贝数目与年龄校正CSS评分呈负相关(r=-0.619,P=0.001),而与发病年龄呈正相关(r=0.516,P=0.012)。结论 FSHD1型患者4qA的D4Z4拷贝数与临床严重程度呈负相关,基因型对疾病严重程度具有提示意义,同时存在除基因型外可影响其临床严重程度的因素。