MDM2／MDMX-p53双靶点蛋白增效厄洛替尼抗胰腺癌活性的研究

目的∶因对总生存时间的提高仅0.4个月,厄洛替尼在胰腺癌中的应用一直存在争议。本课题组前期成功合成了可阻断MDM2/MDMX-p3的抑制蛋白,本研究拟通过联合该抑制蛋白探讨提高厄洛替尼在胰腺癌中的抗肿瘤活性的可行性。方法;MTT法检测细胞增殖、流式细胞仪测定细胞凋亡、Matrigl transwell检测细胞侵袭能力,了解联合双靶点抑制蛋白对比厄洛替尼单药对细胞生物活性的影响,Wesem-Hoting方法检测相关蛋白表达情况探讨联合用药的抗肿瘤增效机制。构建裸鼠移植瘤模型研究双靶点抑制蛋白联合厄洛替尼的体内抗肿瘤活性。结果∶联合双靶点抑制蛋白可上调p53表达,下调MDM2、MDMX和EGFR表达,从而促进厄洛替尼抑制胰腺癌细胞增殖、促进凋亡、抑制细胞侵袭转移;体内研究显示双靶点抑制蛋白有协同抗肿瘤作用,各组移植瘤抑瘤率分别为∶厄洛替尼 2.47%、MDM2/MDMX-p53 抑制蛋白组28.41%、联合治疗组55.39%,差异有统计学意义（P<0.01）。结论∶联合 MDM2/MDMX-p53双靶点抑制蛋白可增加厄洛替尼的体内、体外抗胰腺癌活性,有望为胰腺癌的治疗带来新的希望。     

PD-L1、MDM2在EGFR罕见突变NSCLC患者中的表达及其临床意义

目的:探讨PD-L1和MDM2在表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）罕见突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者中的表达,分析其与临床病理特征及预后的关系,探寻EGFR罕见突变人群的预后预测因子及免疫治疗的应用前景。方法:收集并随访69例EGFR罕见突变的NSCLC患者完整的临床病理资料（最终随访到64例,失访率7.25%）,采用免疫组化法检测51例保存完整的EGFR罕见突变的NSCLC福尔马林固定石蜡包埋组织中PD-L1、MDM2的表达水平,同时选取9例癌旁组织和8例正常组织的蜡块切片作为对照组,分析其与患者临床病理特征和预后的关系。结果:64例EGFR罕见突变的NSCLC患者,突变类型包括单突变41例（64.06%）,复合突变（同时存在两种或两种以上的EGFR突变）23例（35.94%）。NLR中位数为2.63,PD-L1在EGFR罕见突变NSCLC癌组织的阳性表达率为29.41%,在癌旁组织及正常肺泡上皮细胞中阴性表达（P=0.039）。MDM2在癌组织、癌旁组织和正常组织中的阳性表达率分别为86.27%、33.33%、12.5%,差异有明显统计学意义（P=0.000）。I/II期患者PD-L1在肿瘤细胞中的表达高于III/IV期（P=0.013）,而III/IV期患者MDM2在肿瘤中的表达高于I/II期患者（P=0.001）。而年龄、性别、是否吸烟、NLR、突变类型、病理分级与EGFR罕见突变癌患者组织中PD-L1、MDM2的表达水平无统计学差异（P>0.05）。64例患者的mOS为22.31个月。年龄、性别、吸烟、EGFR突变类型、PD-L1、MDM2表达与预后无明显相关。NLR<2.63患者的mOS优于NLR≥2.63（46.16个月vs 12.58个月）的患者,差异具有显著统计学意义（χ2=9.72,P=0.002）。病理分级为1/2级患者mOS优于3级患者（41.46个月vs 15.97个月）,差异具有明显统计学意义（χ2=6.17,P=0.013）。I/II期患者mOS优于III/IV期患者（59.17个月vs 15.97个月）,差异具有明显统计学意义（χ2=18.89,P=0.000）。Cox多因素回归分析:NLR（HR=2.667,P=0.007）、分期（HR=8.778,P=0.000）是EGFR罕见突变NSCLC患者的独立预后因素。结论:NLR可考虑作为EGFR罕见突变NSCLC患者预后的疗效预测因子;PD-L1在EGFR罕见突变的NSCLC中阳性表达率较高,免疫治疗可能获益。     

角色扮演在肿瘤PBL教学中的应用

目的在肿瘤学临床PBL教学中引入角色扮演的教学方法,探讨对于普通PBL教学的优势。方法选择42名在肿瘤科临床规范化培训或进修的医生,分别采取加入角色扮演的PBL教学和普通PBL教学,并对教学质量和教学满意度进行比较。结果加入角色扮演的PBL教学的实验组无论理论考试成绩还是临床综合能力成绩均明显高于对照组(P 0.05);采用角色扮演的PBL教学的实验组在提高临床思维能力、继发学习兴趣、加深知识的理解和记忆等方面的教学满意度也显著高于对照组。结论在PBL教学中应用角色扮演可以更好的将PBL教学方法应用在肿瘤学临床教学中,更有利于提高教学质量。     

索拉非尼治疗转移性肾癌的疗效与安全性观察

目的:评估63例转移性肾细胞癌（metastatic renal cell carcinoma,mRCC）患者服用索拉非尼的疗效及安全性。方法:前瞻性观察2010年6月至2018年6月就诊于西安交通大学第一附属医院肿瘤内科及中华慈善总会索拉非尼援助赠药项目mRCC患者共计71例,其中63例可评价疗效及安全性。使用SPSS 18.0 软件进行K-M单因素生存分析,所得阳性因素导入COX回归模型进行多因素分析,明确影响索拉非尼治疗mRCC疗效的因素。结果:63例可评价mRCC患者中,无CR患者,PR 18例,SD 22例,PD 23例,ORR为28.57%（18/63）,DCR为63.49%（40/63）;中位PFS为14月（3~51月）,中位OS为29月（6~69月）;所有不良反应均可控或随剂量减少而降低。索拉非尼作为mRCC一线治疗者39例,二线及以上治疗者24例。一线和二线及以上治疗的ORR及DCR均无统计学差异,且中位PFS分别为24月（4~51月）和13月（3~42月）（P=0.021）。COX回归分析示,索拉菲尼是否为一线治疗是影响PFS的独立危险因素（P=0.030）。结论:索拉非尼治疗mRCC疗效确切,不良反应较少,并且是否为一线治疗是影响患者中位PFS的独立预测因素。     

阿帕替尼治疗晚期胰腺癌的疗效和安全性及疗效预测指标的探索北大核心

目的:观察甲磺酸阿帕替尼治疗晚期胰腺癌的疗效与安全性,探索血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2)水平与阿帕替尼疗效的关系。方法:本课题选择经病理确诊一线治疗进展后无法耐受或不愿接受二线化疗的晚期胰腺癌患者,经知情同意后给予阿帕替尼500 mg po qd治疗,2周期评估一次,主要观察指标为疾病控制率(disease control rate,DCR),次要观察指标为无进展生存期(progression-free survival,PFS)和不良反应;应用ELISA法检测治疗前患者血清VEGF和VEGFR-2水平;卡方检验分析血清VEGF和VEGFR-2水平与阿帕替尼疗效的关系。结果:本课题共入组24例一线治疗进展的晚期胰腺癌患者,可评估患者共23例。其中完全缓解(complete response,CR)0例、部分缓解(partial response,PR)1例(4.35%)、疾病稳定(stable disease,SD)8例(34.78%)、疾病进展(progressive disease,PD)14例(60.87%)。DCR为39.13%,中位PFS为2个月。阿帕替尼在治疗过程中出现的不良反应按照发生频率依次为乏力(91.30%)、高血压(52.17%)、口腔黏膜炎(52.17%)、蛋白尿(47.83%)、贫血(43.48%)、腹泻(21.74%)、呕吐(17.39%)、消化道出血(4.35%)、陈旧伤口裂开(4.35%)。在SD组和PD组中血清VEGF和VEGFR-2水平并没有明显差异。结论:对于一线治疗进展并且体力状况良好的晚期胰腺癌患者,阿帕替尼可以作为一个可选的治疗策略,血清VEGF和VEGFR-2水平不能预测阿帕替尼疗效。     

谷氨酸钠对小鼠学习记忆功能的影响

目的探讨不同剂量谷氨酸钠对小鼠学习记忆功能的影响。方法 ICR小鼠80只随机分为4组,即正常对照组(20mL.kg-1)、谷氨酸钠小剂量组(0.375g.kg-1)、谷氨酸钠中剂量组(0.75g.kg-1)和谷氨酸钠大剂量组(1.5g.kg-1)。小鼠灌胃给予谷氨酸钠1h后,采用跳台法和避暗法测定谷氨酸钠对小鼠学习记忆功能改变的影响。结果在跳台实验和避暗实验中,与正常对照组比较,谷氨酸钠中剂量组(0.75g.kg-1)和大剂量组(1.5g.kg-1)的小鼠错误次数增加,潜伏期变短,并且随给药剂量增加而影响增大。结论谷氨酸钠对成年小鼠的学习记忆行为有抑制作用,且与剂量成正相关。     

人参皂苷Rh1通过Wnt通路抑制肺腺癌A549细胞增殖的机制探讨

目的:探讨人参皂苷Rh1通过Wnt通路抑制人肺腺癌A549细胞增殖的机制。方法:体外培养A549细胞，加入Rh1（5、10和20 μmol/L）诱导后，采用MTT法检测A549细胞存活率，采用Western blot测定Wnt通路相关蛋白GSK-3β和β-catenin表达情况；利用β-catenin(S37A)慢病毒转染建立Wnt通路激活型A549细胞，进一步研究A549细胞中Wnt通路持续激活对Rh1抗增殖作用的影响。结果:Rh1可以剂量和时间依赖性地抑制A549细胞的增殖，同时Rh1可以剂量依赖性地显著降低A549细胞中的GSK-3β(Ser9)及β-catenin的表达水平。Wnt通路激活型的A549细胞部分抵消了Rh1的抗增殖作用。结论:Rh1可能通过抑制Wnt信号通路来抑制A549细胞的增殖。     

MTA家族蛋白表达与非小细胞肺癌侵袭转移的相关性探讨

目的:探讨肿瘤转移相关基因(matastasis associated gene，MTA)家族蛋白作为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）预后预测因子的价值，为进一步了解该基因家族与肿瘤侵袭和转移相关的分子机制提供参考。方法:应用免疫组化(SABC)检测MTA家族（MTA1、MTA2、MTA3）蛋白在54例NSCLC肿瘤组织中的表达水平，分析与NSCLC临床病理特征的关系；选取正常肺上皮细胞BEAS-2B、肺癌高转移细胞株95-D与低转移细胞株95-C,对比MTA1在其中的表达与细胞侵袭转移的相关性。结果:MTA1、MTA2和MTA3在NSCLC组织中均有较高的表达，而MTA1表达水平与淋巴结转移状态相关；细胞学实验结果显示MTA1在肿瘤细胞中高表达，而MTA1在肺癌高转移细胞95-D中的表达水平显著高于低转移细胞95-C。结论:MTA1表达水平与肿瘤侵袭、转移关系密切，可考虑作为肿瘤转移、预后预测因子。     

2型糖尿病合并恶性肿瘤患者代谢相关因素与肿瘤临床特征的相关性分析

目的：了解2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者恶性肿瘤的患病率情况,并分析T2DM合并恶性肿瘤患者代谢因素与肿瘤临床特征的相关性。方法：连续收集2012年1月至2016年12月笔者单位收治的6202例T2DM患者的临床资料,进一步按照是否并发恶性肿瘤(恶性肿瘤在T2DM之后或同时确诊)分为病例组和对照组,计算T2DM患者恶性肿瘤的患病率,采用多因素Logistic回归模型分析T2DM合并恶性肿瘤患者代谢相关因素与肿瘤临床特征的相关关系。结果：在6202例新发T2DM患者中,有468例合并有恶性肿瘤,患病率为7.55%;男性患病率8.47%高于女性患病率6.66%,差异有统计学意义(χ2=7.241, P=0.007);T2DM恶性肿瘤组患者的平均年龄明显高于T2DM组[(59.21±10.77）岁VS.（56.18±13.74) 岁, t=4.621, P<0.001]。多因素Logistic回归分析显示：糖尿病病程、HbA1c与T2DM合并恶性肿瘤患病存在显著的正相关关系,是T2DM合并恶性肿瘤的独立危险因素(OR值分别为4.383,3.603,均P<0.05);TG与T2DM合并恶性肿瘤存在显著的负相关关系,是T2DM合并恶性肿瘤的保护因素(OR值为0.861,P<0.05)。结论：T2DM患者合并恶性肿瘤的患病率较高,糖尿病病程、HbA1c是T2DM合并恶性肿瘤的独立危险因素,TG是其保护因素。