可逆性胆硷酯酶抑制剂二甲氨基甲酸-5-二氢吲哚酯的合成

为了深入研究催醒宁类化合物的结构与抑酶活性的关系,设计合成了-系列1-,3-或5-位不同取代的二氢吲哚类衍生物(中间体和终产物共24个新化合物)。中间体1,3-二甲基-5-烷氧基-2-二氢吲哚酮(A)的C₃烷化。采用相转移催化方法进行;反应中还分离到三个副产物(Ⅶ～Ⅸ)。初筛结果表明:这些化合物大多有较强的抑酶活性;1,3-或5-位取代基的改变均明显影响其活性。     

异黄酮衍生物的合成Ⅱ.7-氯和6-氯-7-甲氧基-3′-(N,N-二乙胺甲基)-4′-羟基异黄酮的合成

合成了7-氯和-6-氯-7-甲氧基-3′-(N,N-二乙胺甲基)-4′-羟基异黄酮(1478和1481)。它们的合成是由间-氯苯酚或3-羟基-4-氯苯酚与对-硝基苯乙酰氯反应,制得取代的脱氧安息香。它们与原甲酸乙酯环合得到取代的-4′-硝基异黄酮,再将化合物中的硝基用锌粉还原成氨基,再经重氮化和水解,得到取代的-4′-羟基异黄酮。它们经Mannich反应,最后制得7-氯和6-氯-7-甲氧基-3′-(N,N-二乙胺甲基)-4′-羟基异黄酮。它们耐氧作用不如已合成的7-甲氧基-3′-(N,N-二烷胺甲基)-4′-羟基异黄酮。     

2-氨基异黄酮化合物的合成

本文报道了一系列2-氨基-3′-胺甲基-4′-羟基-6-取代异黄酮化合物(Ⅱ)的合成。中间体2-甲氧基-5-取代苯甲酸甲酯(Ⅲ)系用相转移催化技术同时进行醚化和酯化得到。Claisen缩合产物用三溴化硼脱甲基同时环化成2-氨基异黄酮化合物(Ⅵ)。利用Mannich反应在4′-羟基的邻位引入胺甲基制得目的物。药理筛选结果显示Ⅱbb′对小鼠具有明显的耐缺氧作用。     

7-甲氧基-4-羟基-3-取代胺甲基异黄酮的合成及其生物活性的初步研究

我所设计合成的7-甲氧基-4’-羟基-3’-(哌啶-1-基)甲基异黄酮(1461)具有抗心肌缺血作用,且能减少心律失常的发生率;而于2-氨基异黄酮类化合物的3’位引入不同的胺甲基,其生物效应差别较大。为此我们再设计合成3’-位引入不同胺甲基的化合物,并比较2-位甲基存在与否对生物活性的影响。新化合物的结构如下:     

异黄酮衍生物的合成Ⅰ.7-甲氧基-3′-N,N-二烷胺甲基-4′-烃基异黄酮的合成

合成了异黄酮衍生物1458,1441和1461。它们的合成是由间-苯二酚与对-硝基苯乙腈经Hoesh反应,制得(Ⅱ)。化合物(Ⅱ)与原甲酸乙酯环化成7-羟基-4′-硝基异黄酮(Ⅳ)。化合物(Ⅳ)中的硝基还原成氨基,再经重氮化,水解生成化合物(Ⅷ)。化合物(Ⅷ)经Mannich反应,合成了1458、1441、1461。合成的异黄酮衍生物对小鼠所做耐氧试验表明,1461具有明显的小鼠耐缺氧作用。     

中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂N,N-二甲氨基甲酸-5-吲哚满酯类的合成

毒扁豆碱(又名依色林)是毒扁豆中的一种生物碱,系具有中枢作用的叔胺型胆碱酯酶抑制剂。为了获得人工代用品,化学家从不同角度剖析它的化学结构,合成它的类似物。Stempel,Aeschliman曾对毒扁豆碱的合成类似物作了详细综述,并指出:结构类似于毒扁豆碱     

巯基苯甲酸及二硫二苯甲酸衍生物的合成

芥子气为双功能烷化剂之一。国外早期文献曾报导了从竞争系数高的化合物中寻找芥子气抗毒药物,除大剂量(2～3g/kg)的硫代硫酸钠稍有效外,未获满意结果。我所早期工作发现,间巯基苯甲酸及其相应的二硫化物,在最大耐受剂量下可预防大白鼠一倍致死量全身中毒及大、小白鼠皮肤局部染毒,但是有效剂量已接近毒性剂量,其预防疗效指数(LD_(50)/ED_(50))仅2.1,且狗静注后发生血尿。为此合成下列几方面的衍生物。     

选择性胆碱酯酶抑制剂──加兰他敏

加兰他敏（gahnthamine）是50年代前苏联学者所发现的菲啶类生物碱，是可逆性胆碱酯酶（ChE）抑制剂，其作用比毒扁豆碱弱，但能选择性地抑制真性胆碱酯酶（AChE）。我国干60年代从国产紫花石蒜、红花石蒜等分离得到，并于1977年收载于中国药典中，用其氢浪酸盐。本品可用于治疗重症肌无力、脊髓前角灰质炎（小儿麻痹症）后遗症、术后肠肌麻痹、尿糖留以及作为箭毒的解毒药。病人对加兰他敏能很好耐受，几无副作用。近年来认为，老年痴呆是由于大脑皮层胆碱乙酸基转移酶（CAT）缺损而引起的；痴呆的严重程度和记忆的缺损与皮层的胆碱能…     

可逆性胆碱酯酶抑制剂——N,N-二甲胺基甲酸5-(1,2-取代苯骈咪唑)酯的合成

本文报道了用还原环合法制备1,2-二取代苯骈咪唑,并应用相转移催化反应于N-(4-甲氧基2-硝基苯基酰胺的N-烷化及5-羟基苯骈咪唑的二甲胺基甲酰化,合成了一系列N,N-二甲胺基甲酸5-(1,2-取代苯骈咪唑)酯,其碘甲烷季铵盐有一定的体外抑酶作用。     

应用相转移催化技术合成催醒宁

催醒宁,化学名:二甲胺基甲酸-5-(1,3,3-三甲基吲哚满)酯盐酸盐。为中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂。具有毒扁豆碱样的生化药理作用,毒性小,稳定性好,作用时间长。临床可作为中药麻醉催醒药,也可用于非特异性麻醉的催醒及缩瞳等。其合成路线如下: