耐多药结核病治疗药物及潜在药物的结构和性质计算

目的：比较分析耐多药结核病（MDR-TB）临床治疗药物和潜在药物结构与性质差异，为开发新药提供参考。方法：运用密度泛函理论M06-2X/6-311+G（2d，p）方法，对噁唑烷酮类MDR-TB治疗药物利奈唑胺（Lin），临床试验药物舒特唑胺（Sut）、德帕唑胺（Del）、TBI-223（223）及新近合成化合物19c的药效构象、几何和电子结构、红外（IR）、紫外-可见（UV-Vis）、电子圆二色（ECD）谱进行计算比较，并借助概念密度泛函理论进行分子全局反应指数分析，使用药物代谢动力学平台开展成药性和ADME/Tox评估。结果：计算显示19c增加一个手性中心明显减少了药效构象，在不同溶剂环境中，五种化合物药效结构几何参数值相近，计算值与晶体参数吻合较好。极性环境使Del极性改变最大。计算红外光谱特征与实验吻合。Lin计算的紫外最大吸收波数与实验完全一致，Del紫外吸收光谱以HOMO电子向LUMO跃迁为主，其他均以HOMO向LUMO+2跃迁为主，都具有双峰曲线。Sut计算ECD峰与实验相吻合。19c、Sut和Lin静电势分布主要集中在噁唑烷酮端，而Del和223则另一端呈电势负性。五种化合物反应指数彼此数值接近。类药性评价显示Del分布系数与其他差别大，整体彼此相近。动力学参数五种化合物比较一致，但临床用药Lin的参数更优。结论：新化合物19c较MDR-TB临床治疗药物及临床试验药物具有优势，存在进一步开发的价值。     

化合物ALI-57对小鼠急性药物性肝损伤活性的初步评价

目的 初步评价化合物ALI-57对对乙酰氨基酚诱导的急性药物性肝损伤活性。方法 48只C57/BL6小鼠随机分为6组，即正常组、模型组、阳性对照组(乙酰半胱氨酸300 mg·kg^–1)和化合物ALI-57低、中、高剂量组(75，150，300 mg·kg^–1)，每组8只。连续灌胃给药3 d，末次给药1 h后，除正常组外其余各组小鼠按350 mg·kg^–1的剂量腹腔注射对乙酰氨基酚进行造模，禁食不禁水，8 h后腹腔静脉取血，进行血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，肝组织中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)以及谷氨酸脱氢酶(GDH)的检测；提取肝组织用于病理HE染色检查。结果 与正常组比较，模型组血清中ALT、AST水平显著升高，肝组织中MDA和GDH含量升高，而SOD和GSH活性水平下降，组织HE病理染色结果显示肝组织损伤明显增加。与模型组比较，化合物ALI-57中、高剂量组血清中ALT、AST水平显著降低(P<0.05)，肝组织中MDA和GDH含量明显下降(P<0.05)，而肝组织中SOD和GSH活性水平显著升高(P<0.05)，低剂量组与模型组比较无显著性差异。结论 化合物ALI-57能够通过降低氧化应激和提高抗氧化能力对对乙酰氨基酚诱导的急性药物性肝损伤发挥明显的保护作用。     

豚鼠离体气管对沙丁胺醇耐受性的形成及治疗

目的 观察磷酸二酯酶-4抑制剂咯利普兰、抗过敏药酮替酚、糖皮质激素地塞米松对β2受体激动剂沙丁胺醇耐受性的治疗作用,并初步探讨沙丁胺醇耐受性形成的机制.方法 采用豚鼠离体气管片法,以氯化乙酰甲胆碱预收缩气管,观察各药物舒张气管的作用.结果 沙丁胺醇与豚鼠离体气管预接触1h,使沙丁胺醇对抗氯化乙酰甲胆碱收缩豚鼠离体气管作...