β-锗代α-氨基酸衍生物的合成、抗肿瘤活性及构效关系研究

目的设计合成具有不同取代基的锗代α-氨基酸衍生物,研究它们的抑瘤活性及构效关系。方法根据有机锗衍生物的抑瘤作用原理,设计合成了9个锗代α-氨基酸衍生物,测试了所合成的化合物对于小鼠H22肿瘤生长的抑制活性,利用C2的QSAR+和Catalyst进行构效关系研究和建立药效团模型。结果合成9个目标化合物,其结构利用1H-NMR、13C-NMR、红外光谱、元素分析等方法进行了确证,含有不同取代基的化合物[Ⅰ]均具有一定的抑瘤活性;无论是高剂量(150 mg.kg-1.d-1)还是低剂量(75 mg.kg-1.d-1),含硝基的[Ⅰ-2]和[Ⅰ-7]以及高剂量的溶肉瘤素衍生物[Ⅰ-6]与含羟基的衍生物[Ⅰ-3]和[Ⅰ-4]对小鼠H22肿瘤生长的抑制率(灌胃)均超过阳性对照5-FU(皮下注射,15 mg.kg-1.d-1)。将低剂量组的抑瘤活性实验结果利用C2的QSAR+和Catalyst进行处理,得合适的QSAR方程Activity%=-18.122 7-12.032×AlgP98-3.127 14×Hd-4.337 015×HOMO+0.011 247×Wiene和药效团模型。结论含有不同取代基的锗代α-氨基酸衍生物的抗肿瘤活性与苯环上取代基的性质有关,吸电子基团的存在通过影响分子的HOMO增强抗肿瘤活性。     

D2型多巴胺受体配基的研究进展

阐述了近几年D2型受体配基的研究状况，探讨了部分具有应用前景的化合物的构效关系。特别指出混合受体拮抗剂(如d2／d4、d2／5HTlA)和部分激动剂可能成为新的非经典抗精神失常药物，而兼有抗氧化作用的多巴胺受体激动剂则成为抗帕金森病药物研究的主要方向。     

2-氨基噻唑衍生物的设计、合成及对细胞凋亡的抑制活性

目的研究2-氨基噻唑衍生物对神经细胞凋亡的抑制作用和构效关系。方法以PFT-α为先导物,设计并合成出相应的2-氨基噻唑衍生物,利用MTT法和FCM法测定其对由过氧化氢诱导产生的PC12细胞凋亡的抑制作用,利用Cerius²的QSAR⁺模块,求出其QSAR方程。结果合成了11个新型含2-氨基噻唑母环的Schiff碱化合物II,利用IR,MS,¹H NMR,¹³C NMR等法对上述化合物进行表征。细胞实验结果表明,2-氨基噻唑衍生物对PC12细胞具有一定的保护作用并对由过氧化氢诱导的PC12细胞凋亡具有一定的抑制作用。优化QSAR方程为Activity＝6.947 68-0.088 72דLUMO”-0.043 018דAlogp98”-0.128 752דRad0fGration”＋0.018 246דDipole-mag”,上述方程的相关统计参数如下, r²=0.970, F-test=49.149,r=0.985,Lse=0.001。结论2-氨基噻唑衍生物对由过氧化氢诱导的PC12细胞凋亡具有较为明显的抑制作用,部分化合物如I-6,I-9和II-6对于PC12细胞具有细胞保护和细胞凋亡抑制双重活性。QSAR方程提示降低化合物的旋转半径以及化合物最低空轨道的能量有利于提高化合物的活性。