儿童遗传病病因的探寻者 ——李巍教授团队

首都医科大学附属北京儿童医院李巍教授团队利用医学遗传学、基因组学与生物信息学、细胞生物学等多学科前沿研究手段,通过鉴定白化病等儿童遗传病的致病基因,探寻其发病机制,为出生缺陷干预提供新的技术手段和干预方案。     

儿童急性坏死性脑病的遗传学研究进展

急性坏死性脑病(ANE)是一种相对罕见的危及生命的急性脑病,4岁以下儿童多见,多呈散发。ANE发病机制尚不完全明确,研究表明ANE有遗传易感性,对RANBP2基因的探讨最多。本文主要就儿童ANE的遗传学特点进行综述。     

人先天性神经管畸形胎盘印迹基因甲基化状态的研究

目的:研究不同孕周神经管畸形(NTD)胎儿孕妇胎盘中印迹基因H19,PEG10和IGF2基因启动子区的甲基化状态,分析其与NTD的关系.方法:应用MethyLight方法实时定量检测不同孕周28例NTD患儿孕母胎盘和28例正常对照乳母胎盘中印迹基因H19,PEG10和IGF2启动子区的甲基化状态.结果:印迹基因H19,PEG10和IGF2启动子区在胎盘中普遍发生甲基化,而且在NTD患儿孕母胎盘中,H19,PEG10和IGF2中甲基化率略高于正常乳母胎盘组,但无统计学差异.将样品按照不同孕周分组后,IGF2基因启动子区甲基化水平在31～36周NTD胎儿乳母胎盘中显著高于正常胎儿乳母胎盘(P＜0.05).结论:印迹基因H19,PEG10和IGF2启动子区在所检测的NTD患儿孕妇的胎盘中总体甲基化水平与正常胎儿乳母胎盘无差异.但在妊娠31～ 36周时,NTD胎儿乳母胎盘中IGF2启动子甲基化水平显著高于正常胎儿乳母胎盘,提示印迹基因IGF2的甲基化状态可能与NTD的发生有关.     

基于胎盘基因表达谱研究孕期烟草暴露对孕妇和胎儿的影响

  目的  扩展孕期烟草暴露对孕妇和胎儿造成影响的分子机制的认识。  方法  首先系统检索NCBI GEO和EBI ArrayExpress数据库，挑选符合条件的吸烟和不吸烟2组孕妇胎盘组织的基因表达谱数据集。然后整合并校正了数据集间的差异，采用差异表达、功能注释、富集分析、回归分析等多种生物信息方法和模型研究烟草暴露对孕妇和胎儿的影响。  结果  通过合并后的表达谱数据找到476条差异表达的基因(FDR < 0.5, |log₂FC|>0.3)，其中上调的基因317条，下调的基因159条。随后通过KEGG、GO以及Reactome、MSigDb对显著差异表达的基因进行功能注释和富集分析，发现这些基因主要出现在细胞外结构组织(P=1.10×10-28)、细胞外基质组织(P=3.44×10-25)以及间充质发育(P=2.60×10-13)等通路上。进一步针对烟草暴露标志物研究，采用回归分析发现CDCA7L基因在校正了母亲年龄等混杂因素后，与母亲血清中的可的宁含量最相关(FDR=0.046)。  结论  通过系统研究，探讨了孕妇和胎儿在烟草暴露环境中可能受到影响的通路，烟草暴露影响胎盘功能和胎儿生长的机制，对后续深入的分子机制研究提出思路。      

白化病的临床实践指南

白化病是一组以眼、皮肤和毛发色素减退以及相关损害为主要特征的孟德尔遗传病,呈常染色体隐性或X连锁隐性遗传。目前已鉴定出18个致病基因,其突变谱具有人群特异性。白化病的分子分型是基因诊断和产前诊断的基础,也是精准诊疗的先决条件。本文结合中国人群白化病的特点,为其制定了临床实践指南。     

邻苯二甲酸酯宫内暴露对子代小鼠致肥作用的研究

目的:研究围产期宫内暴露邻苯二甲酸酯(MEHP)对子代小鼠肥胖的程序化作用。方法:不同剂量MEHP(0.05、0.25、0.5mg/kg体重)灌胃处理孕鼠做为低中高剂量组,等体积橄榄油灌胃处理的孕鼠做为对照组。处理周期为孕鼠妊娠第12天直至新生鼠出生后第7天。每周监测仔鼠体重直至第8周,并检测8周龄仔鼠的肝重、脂肪垫质量、血脂和血糖水平。结果:3组剂量MEHP宫内暴露均引起新生仔鼠体重增加(P<0.001);成年后(8周龄)雌性仔鼠体重接近对照组,而低剂量组成年雄性仔鼠体重明显高于对照组(P<0.01),附睾和肾周脂肪垫质量明显增加(P<0.001和P<0.01),血清总胆固醇、甘油三酯和血糖水平明显上升(P<0.01、P<0.05、P<0.001)。中高剂量对成年雄性仔鼠的体重、体脂组成、血脂和血糖水平无明显影响。结论:MEHP可以增加子代雄鼠肥胖发生风险,它可能作为一种潜在的化学诱导因子诱发肥胖及相关疾病发生。     

TRPV4基因相关疾病的遗传学诊断与管理

TRPV4基因相关疾病是一类具有相同致病基因但表型高度异质的疾病。根据其症状可分为两组不同的疾病：神经肌肉病和骨骼发育不良。在分子病因明确之前，TRPV4基因相关疾病常被临床归类为多个相互独立的疾病。因此，基因检测对TRPV4基因相关疾病的诊断和管理具有重要意义。文章介绍了TRPV4基因特点、相关疾病的种类和特征、遗传学检测、基因型-表型关联性以及诊断后的管理，为TRPV4基因相关疾病的诊断和治疗提供思路。     

FHL2基因变异致扩张型心肌病1例并文献回顾

目的探讨1例扩张型心肌病(DCM)患儿的临床表型及遗传学特征。方法收集2020年4月28日就诊于郑州儿童医院的1例患儿的临床资料, 并对其进行家系全外显子组测序(trio-WES), 对候选变异进行Sanger测序验证。以"FHL2"作为关键词, 检索1997年1月1日至2021年10月31日PubMed数据库收录的文献, 同时在ClinVar数据库中检索FHL2变异作为补充支持, 分析基因变异与临床特征的对应关系。结果患儿为女性, 就诊时为5月龄, 临床特征为左心室增大、收缩功能减低。基因测序发现其FHL2基因存在杂合错义变异c.391C>T(p.Arg131Cys), 其父母未携带相同的变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异相关指南, c.391C>T(p.Arg131Cys)被升级为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting+PP3+PP5)。通过文献检索, 共发现10例FHL2基因变异的患者, 其中6例表现为DCM, 2例表现为肥厚型心肌病(HCM), 2例表现为不明原因猝死(SUD)。变异位于FHL2蛋白LIM 3结构...     

原发性肥厚型心肌病患儿8例的临床表型及遗传学分析

目的探讨8例肥厚型心肌病(HCM)患儿的临床及遗传学特点。方法选取2018年1月至2021年12月河南省儿童医院心内科收治的8例HCM患儿作为研究对象, 收集患儿的临床资料。对其中2例患儿采用单人全外显子组测序, 6例患儿及其父母采用家系全外显子组测序。应用Sanger测序对患儿及其父母进行候选变异验证, 并按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关变异标准与指南对变异进行致病性分析。结果 8例患儿中, 男5例, 女3例, 年龄在5个月～13岁之间, 平均确诊年龄为(7.87±4.8)岁, 心脏表型均提示非梗阻性HCM。基因检测提示4例患儿MYH7基因存在变异, 分别为c.2155C>T(p.Arg719Trp)、c.1208G>A(p.Arg403Gln)、c.1358G>A(p.Arg453His)以及c.1498G>A(p.Glu500Lys)。依据ACMG相关变异评级指南, 前3种变异均评级为致病性变异, c.1498G>A(p.Glu500Lys)评级为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PM6+PP3...