肝肾移植患者CYP3A5和MDR1基因多态性与他克莫司浓度/剂量比的关系

目的 研究肝肾移植患者细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)3A5和多耐药(multidrug resistance 1,MDR1)基因多态性与他克莫司浓度/剂量比(C/D值)的关系,探讨指导临床个体化用药的可行性。 方法 采用酶扩大免疫法测定60例肝肾移植患者他克莫司稳态谷浓度,以单位体质量服药日剂量校正血药浓度为浓度/剂量比(C/D值);采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测患者CYP3A5 A6986G和MDR1 C3435T、G2677T/A及T1236C的单核苷酸多态性(SNPs),比较不同基因型患者之间他克莫司C/D值。 结果 携带CYP3A5*1/*1型者5例,*1/*3 22例,*3/*3 33例,凡携带有*1等位基因者的C/D值(130.40±53.94)明显低于*3/*3型患者的C/D值(198.12±90.80,P<0.01)。MDR1基因C3435T位点C/C型22例,C/T型23例,T/T型15例;T1236C位点T/T型8例,T/C型32例,C/C型20例;G2677T/A位点G/G型9例,G/T型24例,G/A型5例,T/A型8例,T/T型14例,A/A型0例。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T各基因型的他克莫司C/D值未发现明显差异。 结论 CYP3A5 A6986G基因多态性可以作为他克莫司个体化用药的依据,CYP3A5*3*3携带者较携带有一条CYP3A5*1等位基因的患者可减少他克莫司的给药剂量。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T基因多态性与他克莫司血药浓度之间的关系尚需扩大样本量进一步研究。     

肝肾移植患者CYP3A5和MDR1基因多态性与他克莫司浓度/剂量比的关系

【摘要】 目的探讨p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)在溃疡性结肠炎(UC)以及葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎中的作用。方法①7只Balb/c小鼠随机分为3组:正常对照组、DSS结肠炎组、p38MAPK选择性抑制剂SB203580干预组。结肠炎组小鼠每日饮用5%DSS溶液,干预组小鼠则在饮用5%DSS溶液72h后,加用SB203580〔1mg/(kg.d)〕进行腹腔注射。观察并记录各组小鼠的疾病活动指数(DAI);7d后处死小鼠,观察各组小鼠肠黏膜组织中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的表达。②收集36例活动性UC患者的肠黏膜组织标本,并以18例结肠癌旁的正常组织标本作对照,通过体外组织培养,观察SB203580对UC患者肠黏膜活检组织中TNF-α和IL-1β表达的影响。结果①DSS结肠炎小鼠的DAI评分、肠黏膜组织中TNF-α和IL-1β的水平明显升高(P均<0.01),经SB203580干预后,其DAI评分、TNF-α、IL-1β的水平均明显降低,但仍然高于正常对照组(P均<0.01)。②体外组织培养结果显示,与未用SB203580处理的UC组比较,SB203580处理后UC患者肠黏膜组织中TNF-α和IL-1β的水平明显降低(P<0.01)。结论 SB203580能阻断p38MAPK信号转导通路,从而降低促炎性细胞因子TNF-α和IL-1β的释放。     

单次静滴注射用头孢他美钠Ⅰ期临床试验

目的 通过Ⅰ期临床试验,考察中国健康志愿者接受单次静滴注射用头孢他美钠的安全性,确定最大耐受剂量,并了解其药代动力学特征。方法 选择60名健康志愿者参加Ⅰ期临床耐受性试验,试验采用随机、双盲、安慰剂平行对照设计,按剂量递增原则从100~5 000 mg共设8个剂量组,逐组完成单次用药的安全性观察。药代动力学研究采用拉丁方三交叉自身对照试验设计,12名健康志愿者分别先后单次恒速静滴500 mg、1 000 mg、2 000 mg注射用头孢他美钠,采用HPLC-UV法测定血样中头孢他美的浓度,经DAS2.0程序处理得到主要药代动力学参数。结果 59例健康受试者完成了Ⅰ期耐受性试验,给药组和安慰剂组临床不良反应发生率分别为22.73%和6.67%,两组差异无统计学意义（P>0.05）,给药组常见临床不良反应有输注部位疼痛、头晕,少见临床不良反应有心悸、腹泻及皮疹,均为轻度。实验室检查结果异常的发生率分别为43.18%和53.33%,两组比较差异无统计学意义（P>0.05）,给药组常见实验室检查异常为大便菌群比例异常、大便常规异常、尿常规异常、血钾升高等。药代动力学试验发现,单次静滴本品0.5 h后即刻达峰浓度（Cmax）,500 mg、1 000 mg、2 000 mg 的Cmax分别为（37.92±7.43）、（74.90±10.67）、（148.54±31.63） mg/L,药时曲线下面积（AUC0~t）分别为（72.08±14.98）、（144.28±24.57）、（286.66±54.25） （mg·h）/L,消除半衰期（t1/2）分别为（2.03±0.38）、（2.04±0.26）、（2.12±0.26） h。其体内过程符合二室模型,并呈线性动力学特征。0~24 h尿药累积排泄率为76.6%~67.5%。结论 注射用头孢他美钠单次给药最大耐受剂量为5 000 mg,500~2 000 mg的药代动力学符合二室模型,并具有线性动力学特征。     

抗菌药物与细胞色素P450的相关研究

抗菌药物广泛地应用于临床各个科室,常常与多种药物联合应用而产生药物相互作用。肝微粒体细胞色素P450是药物代谢最重要的酶系之一,药物作用影响其活性是发生药物相互作用的重要分子机制。了解抗菌药物与细胞色素P450的相关关系,有助于明确药物相互作用的分子基础,有助于指导临床合理联合用药,保障临床治疗更加安全有效。现就抗菌药物与细胞色素P450的相关研究作一综述。