胆碱酯酶重活化剂PAM类构型、构象问题

本文参考X-衍射数据,采用MNDO程序计算了不同构型、构象PAM类的生成热,结合核磁共振数据讨论了PAM类构象等问题.结果表明,PAM类在水溶液中:顺式体肟基可以自由旋转,任何一种构象都可能成为药效构象;反式体肟基本不可能存在稳定的平面构象,其药效构象只能是优势构象.用MNDO程序中反应途径的计算法,还计算了顺、反式肟基构型相互转变的势垒,为探讨PAM类重活化机理提供了一定的参考.     

药物-受体作用的相互适应关系

药物-受体相互作用是复杂的,药物和酶的作用也与之类似,任何结构参量与活性之间的线性关系仅仅存在于一定范围之内,每个结构因素的某些微小变化都可能引起药理性质的明显改变。讨论药物构效关系及进行新药物设计时,应该多考虑药物分子的整体统一性,不必过分强调单因素的完美线性关系。提出并讨论了药物-受体之间存在相互适应原理,其中包括:空间效应与几何互补关系、构象调节与构象改变最小原理、范德华力、油水分配系数与生物活性之间的曲线关系、药物-受体分子轨道作用的适宜量值等。     

21世纪药物化学展望

２０世纪的新药研究集中在作用于细胞膜上的酶靶和受体靶，是信息传递和阻断，打边缘战。２１世纪新药研究的热点将是作用于核靶和多糖靶，主要是细胞和基因的修饰与调控，打细胞核内战。２１世纪时，药物研究的攻关病种、难点仍然是病毒病（如肝炎和艾滋病）、癌症、心脑血管疾病和老年病等。在理论方法上，２０世纪药物化学研究的热点是药物构效关系和计算机辅助药物设计研究，实际上上对某种先导化合物的优选设计研究，对于创造性     

苯乙托品盐酸盐的两种晶型研究

经不同溶剂处理、板层检测、ＮＭＲ，ＭＳ，红外、紫外和元素分析表明，纯净的苯乙托品盐酸盐具有两种不同的熔点，经显微照像，粉末Ｘ－衍射和红外光谱测定结果表明，苯乙托品盐酸盐存在两种不同的晶体结构。     

四种有机磷毒剂对人脑乙酰胆碱酯酶抑制作用的计算机模拟研究

本文在预测中毒乙酰胆碱酯酶三维空间结构的基础上，提出部分结构参量，讨论其可能的中毒，老化及其重活化差异等机理，并与实验事实进行了对比     

β3—肾上腺素受体激动剂的研究进展

β3－肾上腺素受体（β3AR)主要存在于具有产热功能的棕色和白色脂肪细胞上,β3AR激动剂可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗,纠正产热不足,临床用于治疗糖尿病和肥胖症。文中对β3AR激动剂的结构类型及部分处于临床研究阶段的药物进行了综述。     

胆碱酯酶与小分子底物相互作用的计算机模拟研究

目的：研究胆碱酯酶水解机制和有机磷酸酯对胆碱酯酶的中毒、老化和重活化机制，为新重活化剂的分子设计提供理论依据。方法：参考半经验量子化学ＰＭ３方法对电鳐乙酰胆碱酯酶活性中心与乙酰胆碱相互作用的计算机模拟研究结果，在预测人脑乙酰胆碱酯酶三维空间结构的基础上，采用对接技术模拟研究乙酰胆碱、４种有机磷酸酯与乙酰胆碱酯酶活性中心在三维空间结构上的分子间相互作用。结果：乙酰胆碱与胆碱酯酶活性中心的色氨酸有比较     

柳珊瑚酸及其衍生物的构象及其与抑酶活性关系的研究

本文采用多种方法研究了新型可逆性胆碱酯酶抑制剂柳珊瑚酸及其衍生物(1～3)的立体构象,发现它们在晶体、溶液及气体状态下有着完全不同的构象特征;但各分子构象间的转换位垒很低,易于互相转换。比较(1～3)的抑酶活性与构象特征及量化指标间的关系发现,当羧基或酯基与双键处于平面时(平面构象),抑酶活性最高,进而提出了平面构象作为药效构象,且这种平面构象可能与存在于乙酰胆碱酯酶(AChE)活性表面的平面区域相互作用的假说。     

一类“非季铵型重活化剂”的构效关系及其作用机理的研究

乙酰胆碱酯酶的叔胺型重活化剂一直被认为是比较理想的重活化剂,但是,由于缺少明确的理论指导,国际上探索了20多年仍未见有明显进展。本研究对文献报道的“非季铵型”重活化剂,通过分子力学(MMPM程序)和量子化学(MNDO程序)计算,进行构效关系分析,讨论其作用机理,并根据我们自己的重活化剂作用机理,设计了新型重活化剂的基本分子结构,可供药物合成参考。