线粒体DNA继发突变对Leber遗传性视神经病变的影响

Leber遗传性视神经病变是一种多发于青壮年的母系遗传性疾病,可导致双眼严重的急性无痛性、且一般是永久性的双侧中心视野缺失.3个线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)原发突变ND4 G11778A、ND1 G3460A和N06 T14484C是其致病的主要因素,但家族问及家族内不同成员之间的表型差异表明存在其他的修饰因子,包括核及线粒体遗传修饰因子、环境因素.本综述主要阐述mtDNA继发突变对LHON表型表达的影响.     

中国Leber遗传性视神经病变G11696A突变两个家系分析

目的对两个中国Leber遗传性视神经病变(Leber’shereditary optic neuropathy,LHON)家系的临床和分子遗传学特征进行分析。方法眼科临床检查发现在这两个家系中只有先证者1人出现视力障碍,发病年龄分别为10岁和17岁。对这两个家系先证者使用24对有部分重叠的引物进行线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)全序列扩增分析。结果没有发现mtDNAG11778A、G3460A和T14484C3个常见的突变位点,而发现了与LHON相关的ND4G11196A同质性突变位点的存在,在167名正常对照只发现1例G11696A突变。结论线粒体DNA全序列分析发现两个家系呈现独特的mtDNA多态性,都属于东亚单体型D4。不完全外显率和正常对照频率(1/167)表明G11696A突变本身不足以导致LHON的发生,说明其它因素在这两个LHON家系的表型表达中也起一定的作用。在这些家系mtDNA中缺乏影响重要功能突变位点的存在,排除了线粒体背景对LHON临床表型的影响。因此,核修饰基因、环境因素可能对两个中国G11696A突变家系的外显率和发病严重程度起促进作用。     

线粒体DNA继发突变对Leber遗传性视神经病变的影响

Leber遗传性视神经病变是一种多发于青壮年的母系遗传性疾病,可导致双眼严重的急性无痛性、且一般是永久性的双侧中心视野缺失.3个线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)原发突变ND4 G11778A、ND1 G3460A和N06 T14484C是其致病的主要因素,但家族问及家族内不同成员之间的表型差异表明存在其他的修饰因子,包括核及线粒体遗传修饰因子、环境因素.本综述主要阐述mtDNA继发突变对LHON表型表达的影响.     

线粒体单倍型对Leber病的影响

在Leber遗传性视神经病变(Leber's hereditary optic neuropathy,LHON)家系中由母系传递这种视觉功能障碍,提示线粒体基因组(mitochondrial DNA,mtDNA)突变为该疾病发生的主要分子基础.在不同种族人群的LHON家系中,有50%以上是由于mtDNA编码呼吸链复合体I上ND1 G4360A,ND4 G11778A和ND6 T14484C突变引起的.这3个突变位点因为致病率高,被称为原发性突变.但是携带这些位点突变的母系成员并不是都会出现LHON症状,而且在同一个家系内或不同家系间携带相同mtDNA突变的患者在发病年龄、视力损伤程度和发病过程也都不完全一样.这提示可能这些LHON相关的原发性突变本身不足以导致临床表现.IMON的男性多发、不完全外显和不同的基因表现度表明还有其他因素在疾病的发生发展过程起到修饰作用,这些因素包括:个人因素、环境因素、核修饰基因和mtDNA单倍型.特别是mtDNA单倍型,在对携带3个LHON相关原发性突变的家系中母系成员的发病起到协同作用.     

线粒体基因的分子诊断:早期氨基糖苷类抗生素耳毒作用的发现与预防

氨基糖苷类抗生素如庆大霉素、链霉素和托普霉素等都是在临床上非常重要的药物,而这些药物的使用常常会导致部分病人听力不可逆的损伤,在耳聋病人中,有很高比例是由于氨基糖苷类抗生素的耳毒性引起的.在家族性的药物损伤性耳聋中,氨基糖苷类抗生素耳毒性的高度敏感通常为母系遗传,提示线粒体DNA上的突变可能是导致此类症状的分子生物学基础.突变分析发现在线粒体12S rRNA上发现了多个和严重的药物性耳聋相关的基因突变,其中尤以A1555G和C1494T突变在氨基糖苷类抗生素引发的耳聋病例中占有显著的比重.A1555G或C1494T突变在12S rRNA的A区形成一个新的结合碱基对,使12S rRNA的二级结构与细菌的16S rRNA更为相似,促进了氨基糖苷类抗生素与之结合,使得带该类突变的个体在使用氨基糖苷类抗生素后会发生或者加重听力缺失.一系列的研究数据提供了有价值的信息和技术,使得预测哪些人具有氨基糖苷类抗生素耳毒性的高风险成为可能,同时提高了氨基糖苷类抗生素治疗的安全性,对于降低耳聋的发病率具有重大的意义.     

Leber''''s遗传性视神经病变分子致病机制研究

Leber’s遗传性视神经病变（Leber＇s hereditary optic neurology，LHON）是一种较常见的引起视神经萎缩的遗传性疾病。该病主要引起双侧中心视力丧失，造成永久性的严重视觉障碍，常常发生在一些即将或已工作或上学的年轻人身上，以及在对该病患者家系中其他成员进行遗传病检查时发现。在一些LHON家系中，视觉障碍的患者呈现母系遗传方式，这表明线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）是该病的分子遗传基础。至今为止，在世界各地不同家系报道中已经发现大约有35个与LHON相关的突变位点，其中ND1 G3460A、ND4 G11T78A、ND6 T14484C为三个公认的原发突变位点，均参与呼吸链复合体I的亚基编码。在不同种族发病统计中，其中大约50％的LHON由三个原发致病突变中的一个所致，尤为G11778A突变为主。引人注意的是，IMON家系携带相同突变的母系成员表现出不同的外显率、表现度（如发病严重程度、发病年龄、视力丧失进展程度）。不完全和不同的外显率以及轻度的生化影响说明mtDNA突变本身不足以产生临床表型，其他因素（如环境、核修饰基因、线粒体单体型等）可能影响LHON的外显率和表型表达。     

与氨基糖甙类抗生素耳毒性相关的线粒体12S rRNA突变的流行病学特征

线粒体DNA（mtDNA）12SrRNA是氨基糖甙类抗生素导致的非综合征型听力损失的一个突变热点区域。在这些突变位点中，位于12SrRNA高度保守的解码区的同质性的A1555G和C1494T突变与耳聋相关，这两个突变导致很多患者的氨基糖甙类抗生素中毒性耳聋。A1555G突变和C1494T突变会在12SrRNA的高度保守的A位形成新的1494C—G1555或1494U—A1555碱基对。这些改变使得12SrRNA在二级结构上与细菌的16srRNA的相应区域的二级结构更加相似．因此．由于C1494T和A1555G突变在12SrRNA形成U—A和G—C配对使得氨基糖甙类抗生素的结合更加容易，这就是为何携带这些突变的人在接触了氨基糖甙类抗生素时会出现或加重耳聋的原因。携带C1494T和A1555G突变的细胞的生化特征是线粒体蛋白质合成的异常并随之引起细胞的呼吸功能异常。而且，当用含高浓度的巴龙霉素或新霉素的DMEM培养基来培养携带这两个突变的细胞系时，可以观察到这些细胞与对照细胞系相比会出现生长缺陷和线粒体内蛋白的翻译异常。这些观察为以下结论提供了直接的遗传和生化方面的证据．即A1555G和C1494T突变是导致氨基糖甙类抗生素诱导的非综合征型耳聋的致病性的mtDNA突变。而且，这些研究数据还为我们进行以下预测提供了有价值的信息和方法：（1）哪些患者有耳毒性风险；（2）提高使用氨基糖甙类抗生素治疗时的安全性；（3）逐渐减少耳聋的发生率。     

中国人群Leber遗传性视神经病变线粒体ND1基因突变频谱分析

背景 Leber遗传性视神经病变(LHON)是一种常见的遗传性眼病,常导致患者双侧中心视力下降,其基因突变频谱并不完全清楚. 目的 筛查中国人群LHON线粒体ND1基因的突变位点并明确其突变频谱.方法 经温州医学院伦理道德委员会批准,所有受试者知情同意.收集临床诊断为LHON患者894例和正常对照者134名,抽取受检者的外周血提取基因组DNA,采用聚合酶链反应(PCR)法对受检者线粒体ND1基因进行扩增和测序,并与修正的线粒体剑桥参考序列进行比对,筛查突变位点并分析其突变频率.结果 本研究在894例LHON患者的ND1基因中发现了7个与LHON相关的突变位点G3316A、T3394C、G3460A、C3497T、G3635A、G3733A、T4216C,携带这7个位点的患者共100例,占11.19％,其中与3个原发性突变位点共存者29例(3.24％).这几个突变位点在病例中的发生频率分别为2.57％、2.23％、1.45％、3.80％、0.67％、0.11％、0.34％,其中G3316A、T3394C、C3497T、T4216C在正常对照者中也可检测到,分布频率分别为4.48％、2.99％、4.48％和1.49％,经分析在LHON组和正常对照组之间差异均无统计学意义(x2=0.926,P=0.336;x2=0.052,P=0.820;x2=0.142,P=0.707;P=0.129),而其他一些在欧美人群中报道的位点,如G3376A、G3496T、G3700A、A4136G、T4160C、C4171A在中国LHON人群中并未发现. 结论 线粒体ND1基因是中国人群LHON的一个突变热点区域,约11.19％的中国LHON患者与ND1基因突变有关.G3635A、G3733A为中国人群中少见的致病突变位点,而G3316A、T3394C、C3497T、T4216C本身并不足以致病,但可能对LHON外显率和表型的表达起协同作用.     

两个携带线粒体12S rRNA 1494C>T突变的耳聋家系的遗传学特征

Objective To evaluate the effect of mitochondrial DNA(mtDNA) secondary mutations,haplotypes,GJB2 gene mutations on phenotype of 1494C ＞ T mutation,and to study the molecular pathogenic mechanism of ma...     

Leber遗传性视神经病变的研究进展

Leber遗传性视神经病变(Leber's hereditary optic neuropathy,LHON)是一种主要累及青壮年男性,导致视神经退行性变的母系遗传病.线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)突变为LHON发病的主要分子基础.LHON不完全外显和男性好发的特征表明,其他因素(如mtDNA单体型、核修饰基因和/或环境因素等)在LHON发病中起着重要作用.