钙离子在慢性氟中毒发病机制中的作用北大核心

背景:钙代谢紊乱介导了慢性氟中毒的发生及发展,但具体的分子机制尚未阐明,也鲜有关于钙离子在慢性氟中毒发病机制中作用的系统论述。目的:对钙离子在慢性氟中毒中的作用进行综述,为慢性氟中毒分子机制的探索及靶向药物的开发提供新的思路和视角。方法:以“钙离子、氟中毒、发病机制、钙超载、氧化应激、内质网应激、线粒体损伤、凋亡”为中文检索词,以“Ca^(2+),fluorosis,pathogenesis,calcium overload,oxidative stress,endoplasmic reticulum stress,mitochondria damage,apoptosis”为英文检索词,检索2000年1月至2022年1月PubMed和中国知网数据库收录的相关文献,排除陈旧、重复以及可信度低的文献,最终纳入110篇文献。结果与结论:①钙离子在慢性氟中毒致病机制中扮演着重要的角色,以骨钙代谢紊乱所致的细胞外低钙及细胞内钙代谢紊乱所致的细胞内高钙的“钙矛盾”形式共同诱导了氟对骨相及非骨相组织的损害。②而细胞内钙代谢紊乱以钙超载为核心环节介导了慢性氟中毒的发生及发展,其具体作用过程为:氟通过对质膜及内质网上钙转运蛋白/酶的抑制和基因表达水平的干扰促发胞质钙超载,从而激活下游钙信号转导通路,并与氧化应激及内质网应激及线粒体损伤等多机制形成统一的负性调控网络,共同诱导骨组织细胞及软组织细胞的凋亡。③相反,钙剂以及作用于细胞内钙相关靶点(LTCC Cav1.2,NMDARs及CaM-CAMKⅡ)的抑制剂通过逆转氟诱导的钙矛盾发挥治疗效用,对钙代谢紊乱的恢复是治疗慢性氟中毒的有效途径,从另一个角度来看,这不仅为当前钙剂的临床应用提供了即时的理论依据,也为今后作用于钙相关靶点药物的开发提供新的思路和信心。