BTK抑制剂GDC-0853通过TLR4/NF-κB通路抑制M1巨噬细胞极化并改善UUO肾损伤

目的探究BTK抑制剂GDC-0853对巨噬细胞极化的影响、对小鼠单侧输尿管梗阻(unilated ureteral obstruction,UUO)肾损伤的缓解作用并揭示其相关的机制。方法使用不同浓度BTK抑制剂GDC-0853(20、50、100μmol/L)干预LPS+IFNγ诱导RAW264.7小鼠M0型巨噬细胞向M1型极化,流式细胞术检测巨噬细胞M1型标记物CD86与M2型标记物CD206的表达频率,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-23(IL-23)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA水平,Western blot法检测CD86、iNOS蛋白表达以及TLR4/NF-κB通路相关蛋白的表达情况;60只C57BL/6小鼠随机分为假手术组(sham)、UUO组、UUO+BTK抑制剂GDC-0853(低、中、高剂量)组,分别予以生理盐水和20 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg GDC-0853灌胃预处理3 d,UUO术后再处理7 d后取小鼠肾组织,HE染色观察肾组织病理变化,免疫组化染色检测iNOS阳性表达。结果与LPS+IFNγ组比较,不同浓度BTK抑制剂GDC-0853干预后,M1型巨噬细胞标记物CD86百分比下降而M2型巨噬细胞标记物CD206百分比上升,TNF-α、IL-6、IL-23、iNOS mRNA表达水平以及CD86、iNOS、TLR4、p-IκBα、p-P65蛋白表达水平也显著下降,且呈剂量依赖性,差异均有统计学意义(P<0.01)。BTK抑制剂GDC-0853处理的小鼠肾组织病理损伤较UUO组呈剂量依赖性地减轻,同时,iNOS阳性表达较UUO组也呈剂量依赖性地减弱,差异有统计学意义(P<0.01)。结论BTK抑制剂GDC-0853可改善小鼠UUO的肾损伤,可能是通过介导TLR4/NF-κB信号通路调控巨噬细胞M1的极化来实现的。     

还原型谷胱甘肽联合高通量血液透析对急性肾损伤患者血清CysC、KIM-1及SCr的影响

目的 探讨还原型谷胱甘肽联合高通量血液透析治疗对急性肾损伤(AKI)患者血清胱抑素C(Cys C)、肾损伤分子 1(KIM 1)及肌酐(SCr)的影响。方法 将76例AKI患者随机分为对照组和观察组各38例，均给予综合性治疗，对照组给予高通量血液透析治疗，观察组基于以上治疗基础再给予还原型谷胱甘肽治疗，对比两组临床疗效、少尿期、多尿期及血肌酐恢复期时间和治疗前及治疗7d后的血清肾损伤生物标志物，评估两组治疗安全性。结果 观察组的临床总有效率显著高于对照组(84.21% vs 63.16%，P＜005)；观察组的少尿期、多尿期及血肌酐恢复期时间显著短于对照组(P＜005)；治疗7d后，两组血清Cys C、KIM 1、SCr及ALR均显著下降，观察组变化幅度显著大于对照组；观察组和对照组的不良反应总发生率和30d死亡率对比，差异无统计学意义(13.16% vs 7.89%和2.63% vs 7.89%，P＞005)。结论 还原型谷胱甘肽联合高通量血液透析治疗AKI疗效确切，可明显改善患者肾功能，缩短其少尿期、多尿期及血肌酐恢复期时间，临床应用安全性良好。