An evaluation of rectal artesunate for the pre-hospital management of severe malaria

ABSTRACT

Introduction

Severe falciparum malaria stills accounts for around half a million childhood deaths per year in sub-Saharan Africa. Prompt treatment of sick children close to home starting with artesunate given rectally by appropriately trained people can be lifesaving.     

Artesunate suppresses tumor growth and induces apoptosis through the modulation of multiple oncogenic cascades in a chronic myeloid leukemia xenograft mouse model

Artesunate (ART), a semi-synthetic derivative of artemisinin, is one of the most commonly used anti-malarial drugs. Also, ART possesses anticancer potential albeit through incompletely understood molecular mechanism(s). Here, the effect of ART on various protein kinases, associated gene products, cellular response, and apoptosis was investigated. The in vivo effect of ART on the growth of human CML xenograft tumors in athymic nu/nu mice was also examined. In our preliminary experiments, we first observed that phosphorylation of p38, ERK, CREB, Chk-2, STAT5, and RSK proteins were suppressed upon ART exposure. Interestingly, ART induced the expression of SOCS-1 protein and depletion of SOCS-1 using siRNA abrogated the STAT5 inhibitory effect of the drug. Also various dephosphorylations caused by ART led to the suppression of various survival gene products and induced apoptosis through caspase-3 activation. Moreover, ART also substantially potentiated the apoptosis induced by chemotherapeutic agents. Finally, when administered intraperitoneally, ART inhibited p38, ERK, STAT5, and CREB activation in tumor tissues and the growth of human CML xenograft tumors in mice without exhibiting any significant adverse effects. Overall, our results suggest that ART exerts its anti-proliferative and pro-apoptotic effects through suppression of multiple signaling cascades in CML both in vitro and in vivo.     

自噬在青蒿琥酯诱导胰腺癌Panc-1细胞死亡过程中作用的初步研究

目的:探索性地研究一种非凋亡性死亡方式-自噬是否为青蒿琥酯(ART)诱导胰腺癌细胞死亡的途径,为青蒿琥酯治疗胰腺癌提供实验依据,为探寻治疗胰腺癌的新策略提供思路.方法:经丫啶橙(AO)染色、荧光显微镜及流式细胞仪检测细胞内自噬溶酶体;并应用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-MA)观察抑制自噬对ART介导的Panc-1细胞存活率及细胞周期的影响.结果:经丫啶橙染色后提示阴性对照组和ART处理组细胞均存在自噬,两者无明显差异(P＞0.05);流式细胞仪检测显示ART作用于胰腺癌Panc-1细胞并没有诱导细胞内自噬溶酶体明显增加,应用自噬特异性抑制剂3-MA预处理后,荧光显微镜显示抑制自噬对细胞的生长状态无明显影响,台盼蓝排斥实验表明,抑制自噬对ART介导的Panc-1细胞存活率无明显影响;流式细胞仪检测结果显示抑制自噬对ART介导的Panc-1细胞G2/M期阻滞无明显影响(P＞0.05).结论:ART诱导胰腺癌Panc-1细胞死亡的过程中存在自噬,但自噬并非ART诱导产生,也不是引起胰腺癌细胞死亡的方式.     

青蒿琥酯抑制TGF-β1-smad2/3信号通路和改善支气管哮喘大鼠模型气道重塑关系的研究

目的 通过观察青蒿琥酯对支气管哮喘 (简称哮喘)大鼠气道重塑的影响,并探讨其作用与TGF-β1-smad2/3信号通路的关系.方法 采用卵白蛋白激发和雾化吸入的方式建立哮喘模型,并给予药物治疗.观察各组大鼠肺组织的病理形态改变并用 Image-Pro plus 6.0图像分析软件测量大鼠支气管壁厚度和平滑肌厚度;用免疫组织化学法检测大鼠肺组织 smad2/3表达情况,RT-PCR法检测大鼠肺组织TGF-β1、smad2、smad3表达情况;ELISA法检测大鼠血清及 BALF中 TGF-β1的表达情况.结果 青蒿琥酯干预哮喘组大鼠支气管壁厚度、平滑肌厚度均明显低于哮喘组大鼠,差异有统计学意义 (P<0.01).青蒿琥酯干预哮喘组大鼠肺组织 TGF-β1、smad2、smad3 mRNA 的表达均明显低于哮喘组,差异有统计学意义 (P<0.01).青蒿琥酯干预哮喘组大鼠肺组织 smad2/smad3蛋白表达、血清及BALF中TGF-β1的表达水平均明显低于哮喘组,差异有统计学意义 (P<0.01).结论 青蒿琥酯改善哮喘大鼠气道重塑的机制可能与抑制TGF-β1-smad2/3信号通路活性有关.     

青蒿琥酯抗血吸虫病作用研究

青蒿琥酯是一种重要的青蒿素类衍生物，不仅具有抗疟作用，而且能有效杀灭血吸虫童虫，预防血吸虫病。本文综述了青蒿琥酯体内、体外抗血吸虫作用、现场应用以及药物作用机制的研究进展。     

非洲135例疟疾回顾性分析

目的:了解非洲疟疾的临床特点、诊治方法及其转归。方法:分析135例疟疾患者的临床资料。结果:临床表现中,发热135例(100%),其中以贫血31例(22.96%),脾肿大27例(20.00%),腹泻21例(15.56%),呕吐19例(14.07%),咳嗽17例(12.59%),寒战7例(5.19%)等多种症状。135例均接受青蒿素类抗疟药的综合治疗,全部治愈。结论:非洲疟疾大多数是恶性疟,临床表现复杂多样且不够典型;尽早诊断、及时治疗是改善本病预后的关键;青蒿素类药物是治疗疟疾安全、有效的首选药物。     

蒿甲醚和青蒿琥酯对感染曼氏血吸虫小鼠治疗作用的初步研究

目的了解蒿甲醚和青蒿琥酯对小鼠曼氏血吸虫作用的效果.方法将小鼠随机分成12个实验组及1个对照组,以皮下注射的方法,每鼠接种约80条尾蚴,接种尾蚴46 d后,分别以蒿甲醚或青蒿琥酯灌胃治疗,第1天,分别以400、300、200 mg/kg的剂量1次灌胃;第2～7天,则每天分别按以上剂量的半量灌胃,7 d灌胃的总剂量分别为1 600、1 200、800 mg/kg.总量1剂组,在第7天,分别按1 600、1 200、800 mg/kg剂量1次灌胃.另设感染阳性对照组,不加治疗. 结果蒿甲醚7日疗法1 600、1 200、800 mg/kg剂量组减虫率分别为53.0%、49.0%和53.0%,减雌率为78.0%～82.0%,总量1剂组效果与7日疗法基本相同.青蒿琥酯7日疗法相应剂量减虫率分别为16.0%、37.0%和49.0%.结论蒿甲醚和青蒿琥酯对小鼠曼氏血吸虫具有一定的杀虫效果,蒿甲醚在疗效和毒性方面稍佳.     

青蒿琥酯与重组蛋白IL-33联合调控小鼠脑型疟免疫相关指标研究

目的探讨青蒿琥酯(ART)和重组白细胞介素-33(r IL-33)联合治疗伯氏疟原虫ANKA(PbA)感染小鼠脑型疟的效果及其对免疫相关指标的影响。方法40只雌性C57BL/6小鼠随机分为5组:PbA感染未治疗组(Pb A组),PbA感染治疗组(Pb A+rIL-33组、PbA+ART组、PbA+rIL-33+ART组)和健康对照组,每组8只。PbA组及各治疗组小鼠经腹膜内注射1×10~6个Pb A感染的红细胞;感染后第2~4天,PbA+rIL-33组小鼠经腹膜内注射r IL-33(0.2μg/鼠,连续3 d),PbA+ART组灌胃ART[40 mg/(kg·d),连续3 d],PbA+rIL-33+ART组灌胃ART[40 mg/(kg·d)]并经腹膜内注射rIL-33(0.2μg/鼠,连续3 d);Pb A组不作处理;健康对照组在相同时间点注射等体积的PBS。感染后第3天起每隔1天采尾静脉血制作血涂片,吉氏染色后计数感染红细胞并计算感染率,记录小鼠死亡情况和生存期。感染后第5天各组取1只小鼠,尾静脉注射伊文思蓝溶液,根据脑组织上清液的吸光度(A630值)检测通过血脑屏障的伊文思蓝含量,评估血脑屏障完整性。感染后第5天每组各处死4只小鼠,取脾组织,流式细胞术检测脾细胞中的Th1/Th2、调节性T细胞(Treg)、巨噬细胞和Toll样受体4(TLR4)细胞的百分率和绝对数。结果PbA组小鼠在感染后第6天出现神经症状,死亡发生在感染后第6天至第13天;PbA+rIL-33组和PbA+ART组死亡均发生于感染后第8天;PbA+rIL-33+ART组小鼠神经系统的症状发生明显被抑制,在感染后第12天开始死亡,第23天2/7的小鼠死于贫血。感染后第3~13天,PbA+rIL-33+ART组的红细胞感染率从0.30%升至19.67%,均低于PbA组(0.93%~20.00%)和PbA+rIL-33组(0.46%~19.67%)(P<0.05)。血脑屏障完整性检测结果显示,PbA+rIL-33+ART组小鼠脑组织上清液的A630值为(0.11±0.01),低于PbA组(0.44±0.01)(P<0.01)、PbA+rIL-33组(0.19±0.01)(P<0.05)和PbA+ART组(0.27±0.02)(P<0.01)。流式细胞术分析结果显示,PbA+rIL-33+ART组脾细胞中Th1细胞百分率为(7.51±0.26)%,低于PbA组[(14.27±0.91)%](P<0.01),但与PbA+ART组[(9.56±1.75)%]、PbA+rIL-33组[(8.67±0.26)%]的差异无统计学意义(P>0.05);PbA+rIL-33+ART组Th2细胞百分率为(2.63±0.27)%,高于PbA组[(0.80±0.13)%](P<0.01)和PbA+ART组[(0.88±0.12)%](P<0.01),但与PbA+rIL-33组[(1.70±0.54)%]的差异无统计学意义(P>0.05);PbA+rIL-33+ART组巨噬细胞百分率为(3.85±0.32)%,高于PbA组[(2.89±0.89)%](P<0.05),但与Pb A+ART组[(3.15±0.46)%]和PbA+r IL-33组[(4.11±0.68)%]的差异无统计学意义(P>0.05);PbA+rIL-33+ART组Treg细胞百分率为(11.05±1.50)%,高于Pb A组[(6.44±0.09)%](P<0.05)和PbA+ART组[(6.27±0.39)%](P<0.01),但与PbA+rIL-33组[(9.34±0.61)%]的差异无统计学意义(P>0.05);PbA+rIL-33+ART组TLR4细胞百分率为(1.43±0.21)%,高于Pb A组[(3.76±0.41)%](P<0.01),但与PbA+ART组[(1.69±0.26)%]和PbA+rIL-33组[(1.61±0.15)%]的差异无统计学意义(P>0.05)。结论rIL-33联合ART治疗可保护鼠疟模型的脑组织,通过平衡Th1/Th2免疫应答进而改善ART治疗脑型疟的结局及免疫效应。     

青蒿琥酯对卫氏并殖吸虫童虫体内外杀虫效果观察

目的观察青蒿琥酯对卫氏并殖吸虫童虫的杀虫效果。方法卫氏并殖吸虫囊蚴腹腔注射法感染大鼠,10d后按不同剂量服用青蒿琥酯,首次剂量加倍,连用6d。30d后剖解大鼠,观察青蒿琥酯减虫率;并与吡喹酮作比较;正常对照组童虫做体外培养,观察童虫在药液中的活动情况。结果服药后,青蒿琥酯低、中、高三个剂量组、吡喹酮组及对照组童虫检出率分别为26.1%、16.9%、15.9%、2.25%、83.6%,童虫重量减轻,体形减小(P<0.05);体外培养,病理组织切片表明:用药组童虫体棘都有改变。结论青蒿琥酯对卫氏并殖吸虫童虫有一定的杀灭效果。     

青蒿琥酯与萘酚喹不同联用方案治疗抗药性恶性疟的效果

目的 研究青蒿琥酯、萘酚喹不同联用方案治疗抗药性恶性疟的效果。方法 分别用青蒿琥酯200mg、萘酚喹400mg2d分服(A组)和青蒿琥酯300mg、萘酚喹600mg3d分服(B组)治疗恶性疟现症患者。结果 A组、B组各治疗48例和57例,平均退热时间分别为(24.8±5.3)h和(27.4±6.7)h,平均原虫无性体转阴时间分别为(31.4±9.9)h和(33.6±10.9)h,观察28d的治愈率分别为93.7％和94.4％,两组疗效无明显差别(x~2=0.0177,P>0.001)。结论 青蒿琥酯与磷酸萘酚喹联用是治疗抗药性恶性疟的有效组方。从延缓恶性疟原虫抗性角度等综合考虑,采用青蒿琥酯300mg、萘酚喹600mg3d分服方案治疗恶性疟患者较为适宜。