日本汉方药企业近十年申请专利的分析及思考——以津村制药和Kracie为例＊

目的 对日本医疗用汉方医药品和一般用汉方医药品市场占有率最大的企业日本津村制药公司和Kracie制药公司2008-2020年间申请的专利内容进行综述，为国内中药经典名方和保健食品研发、知识产权保护提供参考。方法 通过日本专利局的官方检索渠道J-PlatPat平台，检索日本津村制药公司和Kracie制药公司在2008年至2020年间申请的专利，并进行专利布局和技术内容分析。结果 共收集43项日本津村制药公司特许和实用新案专利，其围绕汉方制剂产品全过程质量控制构建了坚实的专利技术体系；共收集52项Kracie制药公司特许和实用新案专利，其致力于功能性制剂和组合物的开发，重点在生活改善、老龄化和癌症等领域进行专利布局，还创建了多种产品功效和功能的客观评价方法。结论 津村制药近十年专利布局提示在中药现代化制造和走向国际的过程中，应把提高品质作为主攻方向，树立持续质量改进理念，完善产品有效性证据链。Kracie制药公司践行的以人为中心的汉方药设计理念，以及精准满足消费者健康需求的研发模式值得借鉴。     

经脐单部位腹腔镜手术治疗小婴儿嵌顿性腹股沟疝的临床分析

目的 总结经脐单部位腹腔镜手术治疗小婴儿(＜90 d)嵌顿性腹股沟疝的临床效果和手术经验。方法 回顾性分析2016年1月-2019年12月安徽医科大学附属安庆医院小儿外科采用经脐单部位腹腔镜手术治疗的28例嵌顿性腹股沟疝婴儿的临床资料。其中男14例、女14例,日龄13~87 d;病变位于左侧11例,右侧16例,双侧1例。观察术中嵌顿疝内容物成分及坏死情况;探查对侧隐匿性鞘状突发生率;记录手术时间、住院时间,并比较单侧手术与双侧手术的差异。术后定期随访,观察术后并发症。结果 术中探查嵌顿疝内容物为小肠13例、附件14例、结肠1例,其中1例因附件坏死致疝内容物粘连于疝囊底部,腹腔镜下复位困难,增加腹股沟区切口后完成开放手术。其余27例均顺利手术。术中发现对侧隐匿性鞘状突未闭19例(67.90%),行疝囊高位结扎术。28例患儿手术时间12～68 (27.0±17.3) min,住院时间(4.6±1.4) d。单侧、双侧手术的患儿手术时间和住院时间差异均无统计学意义(t=1.096、0.478, P值均＞0.05)。术后26例患儿获随访1～12个月,无切口感染、阴囊(唇)血肿,发生阴囊(唇)水肿4例;1例(3.85%)于术后3个月腹股沟疝复发,无对侧新发疝、医源性隐睾出现;1例术后3个月发现患侧睾丸萎缩,于术后6个月行萎缩睾丸切除术。结论 经脐单部位腹腔镜手术治疗小婴儿嵌顿性腹股沟疝具有创伤小、并发症少、术后复发率低等优点,术中可同时处理对侧隐匿性鞘状突未闭,是一种较为安全、可靠、有效的手术方式,建议临床在严格把握手术适应证的基础上推广应用。     

IMS器械管理系统在根管充填过程中的应用观察

目的:比较IMS器械管理系统与传统器械管理系统在根管充填过程中的工作效率。方法:将98位患者随机分为2组,观察组使用IMS器械管理系统,对照组使用传统器械管理系统,分别对两组进行术前物品准备时间、塑封包装袋使用数量及术后器械整理(分类、清洗、包装)时间进行统计。结果:观察组物品准备时间(1.59±0.09)少于对照组(3.00±0.35)(p0.05),观察组纸塑包装袋数量(3.59±0.70)少于对照组(8.57±1.21)(p0.05),观察组术后器械分类、清洗、包装时间(1.11±0.12)少于对照组(1.89±0.30)(p0.05)。结论:IMS器械管理系统在根管充填过程中能够提高护理工作效率并减少材料消耗。     

四妙勇安汤活性部位灌胃给药的急性毒性实验研究

目的观察四妙勇安汤活性部位(SMAF)灌胃给药的急性毒性。方法通过预实验,未获得动物的半数致死量,进行最大耐受量试验。选取昆明小鼠及Wistar大鼠各40只,雌雄各半,均分为给药组(20只)及对照组(20只),雌雄各半,给药组采用一次最大浓度和最大容积灌胃给药,小鼠灌胃剂量为6.0 g/kg,大鼠灌胃剂量为3.0 g/kg,对照组灌胃等容积0.5%羧甲基纤维素。观察给药14 d内,大、小鼠的行为、体质量、进食量、死亡率及毒性反应,计算药物的最大耐受量。结果给药后14 d内,与对照组相比,给药组雌雄小鼠、大鼠活动、行为、眼睑、分泌物、呼吸、腹形、排便等均无异常,未见因药物引起的死亡。给药组雌雄小鼠、大鼠给药后7、14 d体质量与对照组同期比较差异无统计学意义(P0.05)。给药组雌雄小鼠、大鼠药后7、14 d进食量与对照组同期比较差异无统计学意义(P0.05)。给药14 d后,处死各组小、大鼠,与对照组比较,给药组均未见脏器明显的肿大、萎缩、坏死、充血、出血、水肿等异常现象。四妙勇安汤活性部位一次性灌胃给药对小鼠最大耐受量6.0 g/kg(相当于人日推荐量的360倍);对大鼠最大耐受量3.0 g/kg(相当于人日推荐量的180倍)。结论 SMAF灌胃给药没有明显毒性。     

论中药质量源于设计

药品质量源于设计(quality by design,QbD),形成于生产过程,优化提高于生命周期。该文在回顾制药QbD发展历程的基础上,围绕质量设计、质量控制和质量改进详细解读了制药QbD实施方略。在分析中药研发和生产应用QbD难点和特点的基础上,提出中药QbD的"四全"模式,即全局设计、全息分析、全面控制和全程优化,体现了中药质量设计的系统观和整体观。在全局设计中,构建以临床疗效为导向和以多学科理论知识为基础的中药质量问题空间和解决方案空间。全息分析中重视"析"的方法和技术,具备更高层次的中药质量理解和设计整合功能。提出综合应用检验质量控制、统计质量控制、预测质量控制和智能质量控制实现中药产品质量一致性和工艺系统可靠性。全程优化致力于生命周期内的中药质量和过程能力改进。实施QbD有利于化解中药研发和制造生态系统内在矛盾,为中药质量和产业效益的提升提供保障。     

质量源于设计在银杏叶片制粒工艺中的应用(Ⅲ):基于设计空间的过程控制策略

该文在质量源于设计(QbD)理念的指导下,建立基于设计空间的银杏叶片高速剪切湿法制粒工艺控制策略,提高过程质量可控性和产品质量一致性。以颗粒中间体的中值粒径(D_(50))和松装密度(D_a)为关键质量属性(CQAs),采用失败模式和效应分析(FMEA)辨识潜在关键工艺参数(pCPPs)。采用Plackett-Burmann设计对潜在关键工艺参数进行筛选,确定黏合剂用量、湿混时间和湿混搅拌桨转速为关键工艺参数(CPPs)。在关键工艺参数范围内,采用Box-Behnken设计和二次多项式回归模型开发工艺设计空间。ANOVA分析显示回归模型的P0.05,且失拟值0.1,表明其可较好地定量描述CQAs和CPPs之间的关系。设计空间内任一CPPs组合均能分别将颗粒D_(50)和D_a控制在170~500μm和0.30~0.44 g·cm~(-3),进而满足银杏叶片机械性质要求。     

创伤性脊柱骨折手术患者凝血功能变化规律及危险因素分析

目的探讨创伤性脊柱骨折手术患者凝血功能变化规律及危险因素。方法以60例创伤性脊柱骨折患者为对象,动态检测患者术前(T0)、术后即刻(T1)、术后1 d(T2)、2 d(T3)、3 d(T4)、4 d(T5)、5 d(T6)凝血功能指标水平。结果与T0时刻比较,T1~6时刻血小板(PLT)水平均降低,其中以T3时刻最低,患者的PLT水平呈现先降低后逐渐升高的趋势;与T0时刻比较,T1~6时刻D-二聚体(D-D)水平均升高,其中在T1~2时间段D-D涨幅最高。与T0时刻比较,T1、T2时刻红细胞压积(HCT)、血红蛋白(Hb)水平明显降低(P<0.05),T3~6时刻HCT及Hb水平未见明显变化(P>0.05)。与T0时刻比较,T1~6时刻活化部分凝血活酶时间(aPTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)水平均升高(P<0.05),纤维蛋白原(Fbg)水平均降低(P<0.05),其中aPTT、PT、TT水平均为先升高后降低的趋势,Fbg水平先降低后升高的趋势。结论创伤性脊柱骨折患者由于手术原因,可导致患者大量失血,引起PLT水平降低,并且由于手术期间促凝物质进入血液中,诱发血液中D-D水平急剧升高,患者的血液凝固性升高。     

腹腔镜胃袖状切除对多囊卵巢综合征生殖内分泌功能改善的作用

目的：探讨腹腔镜胃袖状切除术改善多囊卵巢综合征（ polycystic ovary syndrome,PCOS）生殖内分泌失调的可行性及临床疗效。方法2012年2月～2014年2月,对11例伴有肥胖的PCOS患者行腹腔镜胃袖状切除术,观察月经周期、生殖内分泌及体重等的变化。结果11例均成功完成腹腔镜胃袖状切除术,10例（10／11）术后3个月内月经恢复正常周期,其中6例（6／6）术前稀发排卵的患者均恢复正常排卵,4例术前高雄激素血症患者术后3个月雄激素水平均恢复到正常范围,4例（4／7）多毛患者术后3～6个月Ferriman-Gallwey多毛评分降至5分以下。术后随访3～24个月,BMI下降4．1～7．6,（5．3±1．5）。结论腹腔镜胃袖状切除术能有效改善肥胖的PCOS患者的临床症状,术后短时间内月经恢复,不排卵、高雄激素血症改善。     

基于决策树算法的热毒宁注射液金银花青蒿醇沉过程质量控制研究

目的基于决策树算法,深入挖掘热毒宁注射液金银花青蒿醇沉过程(金青醇沉)数据并探究潜在生产规律,提升该过程质量控制水平。方法依托数字化中药提取工厂数据平台收集205批金银花和青蒿浸膏(金青浸膏)历史数据并整合成数据矩阵。将数据集随机划分为训练集和测试集后分别采用分类与回归树(classification and regression tree,CART)、随机森林(random forests,RF)和TreeNet算法建立金青醇沉过程模型,比较各模型性能并基于历史数据划分关键变量控制范围。结果 RF和TreeNet模型性能较好且性能接近,综合各模型分析结果得出醇提罐料液比及金银花浓缩收率为重要的影响因素,对重要变量进行依存度分析并优选批次,并以优选批次的金银花分配浸膏质量及加醇量做控制图,密度为1.11 g/cm3的金银花浸膏分配控制范围为557.92～639.62 kg,加醇量的控制范围为3.370～3.828 m3;密度为1.12 g/cm3的金银花浸膏的控制范围为540.4～616.9 kg,加醇量的控制范围为3.317～3.859 m~3。结论决策树算法建立的金青浸膏醇沉过程模型能够有效地挖掘潜在的生产过程规律,为生产过程的质量控制提升提供技术支撑。     

黄连解毒汤自沉淀化学成分及其抗PC12细胞损伤研究

目的探讨黄连解毒汤(HJD)自沉淀制备条件,测定自沉淀主要成分量及自沉淀对PC12细胞损伤模型的保护作用。方法以提取时间和投水量为影响因素,确定自沉淀的制备工艺;采用HPLC法,测定自沉淀中黄芩苷、小檗碱、栀子苷、巴马汀、黄连碱、汉黄芩苷的量;采用CCK-8法评价HJD上清液、自沉淀对CoCl_2损伤的PC12细胞模型作用。结果在10倍量水回流提取30 min的煎煮条件下,干燥后HJD自沉淀质量约占上清液质量的10%,自沉淀中81.28%的成分为酸碱性化合物,其中黄芩苷占42.12%,小檗碱占31.17%,黄连碱占5.89%,汉黄芩苷占1.50%,巴马汀占0.60%,未检测到中性成分栀子苷。上清液、自沉淀对CoCl_2损伤的PC12细胞的EC50值分别28.25、19.58μg/m L。结论自沉淀制备工艺操作简单,重复性好,通过成分分析,得出自沉淀的形成机制以酸碱络合为主的假想;与上清液相比,自沉淀表现出较好的神经保护活性,为HJD的二次开发提供参考。