贝利木单抗治疗系统性红斑狼疮的模型化疗效评价

目的:贝利木单抗是一种完全人源化IgGl-X单克隆抗体,可特异性结合可溶性B细胞刺激因子(BLyS),阻止BLyS与B细胞结合,促进B细胞凋亡,是FDA批准的第一个治疗系统性红斑狼疮(SLE)的新药。本研究基于该药物的全球临床文献数据,通过建模分析,评价贝利木单抗治疗SLE效应,定量表达其药效特征,并探索其潜在影响因素,从而建立贝利木单抗治疗SLE的疗效尺度,为治疗SLE的药物开发提供参照。方法:在Pubmed数据库中进行文献检索,纳入贝利木单抗治疗SLE的临床试验研究,提取受试者基线期人口学特征、用药剂量、给药方式、疗效和安全性等信息,建立分析数据库,再构建药效学模型,评价本药的药效特征。采用多种模型评价方法评价模型的稳健性。结果:最终有5篇含疗效文献纳入,涉及11个剂量组(N=3493)纳入模型构建;协变量筛选显示,种族(亚洲人群或非亚洲人群)、年龄、病程、Anti-dsDNA阳性对贝利木单抗治疗SLE的疗效无显著影响,最终未发现对模型参数有显著性影响的因素。模型评价显示本研究建立的模型能较好地描述贝利木单抗治疗SLE的量效关系。最终模型提示,疗效指标SRI应答率在第52周已接近峰值(约达峰值水平99%)。安慰剂组、贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI应答率分别为46.1%、52.9%、57.9%和60.9%。扣除安慰剂效应后,贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI应答率(药物纯效应)分别为6.8%、11.8%和14.8%。结论:贝利木单抗治疗SLE患者的疗效(SRI反应率)在第52周已接近峰值。贝利木单抗1 mg/kg静注、10 mg/kg静注和200 mg皮下注射在第52周的SRI应答率分别为52.9%、57.9%和60.9%。     

头孢噻肟钠他唑巴坦钠注射液静脉滴注在健康志愿者的临床药代动力学研究及其算法探讨

目的:研究头孢噻肟钠他唑巴坦钠(31)注射液单次和多次静脉滴注在健康志愿者中的药代动力学和安全性。方法:男女各半的32名受试者随机分为3个单次给药剂量组和一个多次给药剂量组。用药后采用高效液相色谱法和液-质联用分别测定4组受试者不同时间点两种药物的血药浓度以及单次给药中剂量组的尿药中两种药物的浓度。经DAS软件处理后,求出其药动学参数。结果:受试者用药后头孢噻肟钠、他唑巴坦钠均符合二室模型。单剂量给药6.0、2.4、1.2g剂量组头孢噻肟钠t12β分别为2.53±1.51、2.23±1.18、2.68±2.65h,MRT0-tn分别为2.1±0.24、1.25±0.19、1.2±0.17h,AUC0-tn分别为312.87±134.15、137.92±39.89、69.18±16.54mg·h·L-1,AUC0-∞分别为318.64±137.4、141.4±40.46、71.26±17.44mg·h·L-1。他唑巴坦钠t12β分别为0.55±0.07、0.48±0.22、0.47±0.28h,MRT0-tn分别为1.56±0.08、0.91±0.07、0.78±0.04h,AUC0-tn分别为64.5±14.69、22.14±8.41、11.9±3.22mg·h·L-1,AUC0-∞分别为66.63±15.33、23.26±8.29、13.64±3.46mg·h·L-1。多次给药组(1.8gtid)头孢噻肟钠和他唑巴坦钠t12β1.5±0.51和0.49±0.14h,AUCss197.23±10.62和30.91±10.78mg·h·L-1,Cav24.65±1.33和3.86±1.35mg·L-1,DF3.92±0.41和4.68±0.59。头孢噻肟钠和他唑巴坦钠药时曲线下面积均与剂量呈线性关系。单次给药中剂量组10h头孢噻肟钠和他唑巴坦钠累计尿排率为49.6±0.58%和80.0±7.0%。结论:头孢噻肟钠他唑巴坦钠(31)静脉滴注给药后两种成分的血清动力学均符合一级消除动力学的二室模型。多次给药后体内无蓄积。头孢噻肟钠部分在肾中代谢,他唑巴坦钠主要从肾中代谢。     

症状疗效量表的数学模型研究

目的：以多酶组合胶囊治疗消化酶不足引起消化不良的一临床研究为实例，建立一个症状疗效量表研究的数学模型。方法：症状评分与其发生率（频率）、重要性（专家评定）及严重性（轻中重）有关，由此建立含有以上3种因素（因子）的症状评分数学模型，形成消化不良症状疗效的评分量表，通过信度、效度、反应度和计算机模拟对此进行评价，确认其可行性和合理性。结果：6个症状（上腹胀痛、早饱、食欲下降、嗳气、反酸和恶心）作为疗效评分症状群，根据其发生率、重要性和严重性确定了各自权重因子和量表等级分值。信度结果可靠，一致性良好，反应灵敏；模拟发现，在不同的病例数（100～2000），让各症状的重要性判断和发生率在10％的范围波动，结果稳定。结论：本法建立的消化不良症状疗效评分量表，结果可靠，可为同类研究提供参考。     

海南核果木枝叶脂溶性成分的GC-MS分析

目的 研究海南核果木枝叶的脂溶性化学成分.方法 采用溶剂提取法、硅胶柱层析分离,获得乙酸乙酯脂溶性提取物Ⅰ和Ⅱ,采用气相色谱-质谱联用对其化学成分进行分离、鉴定及分析.结果 从脂溶性提取物Ⅰ中鉴定出17种成分,主要为环硅氧烷类(33.516％)、烷烃类(34.736％)、酯类(14.243％)、羧酸类(8.353％)等;从脂溶性提取物Ⅱ中鉴定出21种成分,主要为环硅氧烷类(7.344％)、烷烃类(17.746％)以及酯类(70.384％)等.提取物Ⅰ和Ⅱ中环硅氧烷类化合物为八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和十二甲基环六硅氧烷;烷烃类主要为十五烷、十六烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十五烷、二十六烷、三十烷和三十一烷等;酯类主要为棕榈酸酯、硬脂酸酯以及邻苯二甲酸酯类等.结论 该研究首次对海南核果木枝叶乙酸乙酯部位的脂溶性化学成分进行研究,其成分中含有环硅氧烷、烷烃、酯、羧酸、醇等多种成分,具有较高的医药、化妆、食品、环保等研究与应用价值.     

瑞舒伐他汀钙治疗中国高脂血症人群的药效动力学探索

目的：建立舒伐他汀钙治疗中国高脂血症人群的群体药效学模型,考察单位体重用药剂量和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的量效关系。方法：从已有的临床研究中,选择合适的受试者,提取其主要疗效指标（服用瑞舒伐他汀钙8周后LDL-C下降率）,及潜在的可能对LDL-C下降率有影响的指标（包括受试者所属试验、年龄、性别、体重和LDL-C基线值等）。用NONMEM软件进行模型拟合和群体药效学参数的估算。用Bootstrap法和蒙特卡洛模拟法分别对最终群体药效学模型进行验证和预测。结果：SigmoidalEmax药效学模型较好地拟合了瑞舒伐他汀钙治疗中国高脂血症人群的量效关系,所属试验、年龄、性别、体重和LDL-C基线值等因素对其无影响,最终模型的药效学参数Emax、ED50和γ分别为53.9%,0.072mg/kg和3.76,且参数的相对标准误均较小。Bootstrap法证明了最终模型具有较好的稳定性,蒙特卡洛模拟预测药效的95%可信区间包含了约50%受试者的实测药效。结论：本研究用群体分析方法建立了中国高脂血症人群应用瑞舒伐他汀钙的药效学模型,反映了约50%受试者用药后的药效学特征,说明除剂量外,影响药效因素众多,有待进一步探索。     

新药早期临床试验中的定量药理学方法

定量药理学是一个工具学科,即建模、模拟和预测。本文通过几个常用的定量药理学模型在新药早期临床试验的应用范例,说明其独特的重要价值,包括药代动力学/药效动力学(PK/PD)模型、特殊人群的生理药代动力学(PBPK)模型、基于机制的PK/PD模型、暴露-反应(E-R)模型、基于模型的meta分析(MBMA)。此类模型可以整合众多的试验结果和文献数据,可提取到常规方法无法获得的信息,能够进行模拟预测,为后续临床试验设计提供依据,从而加快研究进度,减低风险。     

C肽和胰高血糖素在脑出血急性期的变化

我们测定并分析既往无糖尿病史者在脑出血急性期血清Ｃ肽 (ＣｏｎｎｅｃｔｉｖｅＰｅｐｔｉｄｅ ,ＣＰ)和胰高血糖素 (Ｇｌｕｃａｇｏｎ,Ｇｌｕ)的变化及其与血糖 (ＢｌｏｏｄＳｕｇａｒ,ＢＳ)水平的关系 ,探讨在脑出血急性期这二种激素对ＢＳ的影响 ,以及意识障碍和不同出血部位与这二种激素浓度变化的关系。1　资料与方法1 1　一般资料　患者组为 2 0 0 0年 2月～ 2 0 0 1年 3月在我院神经科住院的急性脑出血病人 ,均经头颅ＣＴ检查确定诊断及出血部位。根据病史排除糖尿病。共 55例。男 38人 ,女1 7人。平均 55 62± 1 1 68岁。对照组…     

药代动力学非房室模型终末段半衰期的算法研究

目的:评价非房室模型终末段半衰期(t1/2z)不同计算方法的准确度和精密度,为t1/2z算法优选提供依据.方法:在不同个体间变异(CV,CV＝15％,25％,35％)下,用静注二室房室模型参数进行数据模拟,分别获得1000个受试者完整时间与浓度(C-T)曲线数据,再按样本量(N,N=15,25,35,45)用Bootstrap方法抽样1000次,最后获得12个数据集,用4种方法(5点法,4点法,6点法,全点法)计算每个数据集消除相不同点时的t1/2z,其结果的均值与真值(静注二室模型的消除半衰期)比较作为准确度,其标准差大小作为稳定性.结果:当C-T曲线消除相有4个点时,5点法计算值最准确且较为稳定,而6点法最为稳定;当消除相3点时,4点法计算值准确度最高且较为稳定,而6点法最为稳定;消除相2点时,4种方法准确度稳定性皆低.结论:消除相有效浓度点应至少3点,5点法和4点法计算t1/2z较为合理.     

临床药代动力学中蓄积指数的计算方法及其评价

目的 多次给药的蓄积一般由药动学的蓄积指数（Rac）来表达，但计算Rac有多种方法，本文对此进行分析和评价，以确定合理的方法。方法 计算机模拟蒿乙醚真实实验的单、多次给药的血药浓度经时变化，分别采用AUC法、Cmax法、Ctrough法和模型法计算Rac，采用Bootstrap抽样法评价各法的优缺点及适用条件。结果 AUC法和Cmax法较Ctrough法和模型法更为稳定，模型法计算值偏高。药效或毒性呈浓度信赖性者，宜用Cmax法，而药效或毒性时间信赖性和体内药量信赖性时，宜用AUC法。结论 药物蓄积与有效性和安全性均相关，Rac计算方法需根据药物特性进行合理选择。     

丹参酚酸盐在健康志愿者的药代动力学和药效学研究

目的:研究丹参酚酸盐在健康人体的药代动力学,以及血药浓度与血小板粘附性和聚集率的关系。方法:9名健康志愿者根据交叉设计,静脉滴注丹参酚酸盐200、300、400 mg,用药后不同时间采血样,用高效液相色谱法测定丹参酚酸盐血药浓度;玻球法测定血小板粘附率;比浊法测定血小板聚集率。结果:丹参酚酸盐药动学代谢呈二室模型,消除半衰期约1 h,表观分布容积较大,提示为全身分布,峰浓度约为14 mg·L-1。血小板粘附率在用药后呈波动性下降,5 h(即用药后4 h)药效渐渐消失,可见一个药效滞后环,在停药后3 h、血药浓度在1.91mg·L-1时药效达峰值。血小板粘附率在静滴药物期间与药浓相关,药效峰值与药浓峰值吻合,也呈现药效滞后环。结论:丹参酚酸盐在健康人体消除快,对血小板聚集率和粘附率均有降低作用,前者达峰时间在滴注给药末,后者在停滴后3 h,均呈现较好的滞后效应。