日本汉方药企业近十年申请专利的分析及思考——以津村制药和Kracie为例＊

目的 对日本医疗用汉方医药品和一般用汉方医药品市场占有率最大的企业日本津村制药公司和Kracie制药公司2008-2020年间申请的专利内容进行综述，为国内中药经典名方和保健食品研发、知识产权保护提供参考。方法 通过日本专利局的官方检索渠道J-PlatPat平台，检索日本津村制药公司和Kracie制药公司在2008年至2020年间申请的专利，并进行专利布局和技术内容分析。结果 共收集43项日本津村制药公司特许和实用新案专利，其围绕汉方制剂产品全过程质量控制构建了坚实的专利技术体系；共收集52项Kracie制药公司特许和实用新案专利，其致力于功能性制剂和组合物的开发，重点在生活改善、老龄化和癌症等领域进行专利布局，还创建了多种产品功效和功能的客观评价方法。结论 津村制药近十年专利布局提示在中药现代化制造和走向国际的过程中，应把提高品质作为主攻方向，树立持续质量改进理念，完善产品有效性证据链。Kracie制药公司践行的以人为中心的汉方药设计理念，以及精准满足消费者健康需求的研发模式值得借鉴。     

清开灵注射液生产过程性能指数研究

为科学评价中药产品质量可靠性和批间一致性,该文以清开灵注射液为研究对象,收集一定时期内清开灵注射液产品质量指标历史数据,将过程性能指数P_p和P_pk应用于中药生产过程能力分析,并采用Bootstrap抽样方法计算过程性能指数置信区间。结果P_pk的估计值和置信区间宽度均低于P_p,表明P_pk用于过程性能分析时灵敏度更高。在考察的生产周期内,以黄芩苷、胆酸、栀子苷和总氮浓度为指标计算的P_pk分别为1.122,2.055,1.564,0.891,即胆酸的过程能力最高,其次为栀子苷和黄芩苷,总氮过程能力较低,提示应加强总氮相关工艺质量管理和控制水平。过程性能分析法可对中药生产过程能力和产品质量一致性进行量化研究,可作为生产过程运行质量的控制手段。     

运用德尔菲法构建上市中药企业竞争力评价指标体系

目的构建上市中药企业竞争力评价指标体系,为评价我国上市中药企业竞争力提供有效的技术和手段。方法通过文献研究初步得到指标库,然后采用德尔菲法进行咨询,请20名相关领域资深专家依据各指标重要性打分,筛选上市中药企业竞争力评价指标体系维度及指标池,经过2轮问卷咨询,最终形成指标体系。结果第1、2轮问卷咨询的专家积极系数分别为95%、100%,专家权威程度为0.713 2,专家协调系数分别为0.659、0.639,指标体系最终包含5个1级指标、26个2级指标。结论本次德尔菲法专家积极系数及权威程度均较高,第2轮咨询专家的意见已趋于一致,形成的上市中药企业竞争力评价指标体系结果可信。     

基于近红外光谱技术天麻的产地区分

天麻在《神农本草经》中列为上品,其主要分布在我国西南地区,不同产地质量差别较大,野生与栽培品价格差别尤为悬殊。用传统性状鉴别方法难以客观准确区分天麻的质量,故本文采用近红外光谱技术结合模式识别方法,建立能够快速准确区分不同产地和不同生长、栽培方式的天麻药材的方法。结果表明,利用近红外光谱技术结合多类分类算法,可以实现天麻产地和栽培方式的快速判别,其交叉验证判别准确率分别达到94.3%和96.4%,且所建多类分类模型中光谱数据未经预处理。因此,本研究所建立的天麻产地和质量的快速判定方法可以推广为现场应用。     

基于网络药理学的中期诊疗方干预新型冠状病毒肺炎(COVID-19)作用机制研究

目的通过网络药理学方法研究新型冠状病毒肺炎(COVID-19)中期诊疗方(XGZQZLF)治疗COVID-19的作用机制。方法采用网络药理学方法,以中药系统药理学数据库、GeneCards数据库等为支撑,通过Cytoscape构建"药物-活性成分-靶点-疾病"网络,进一步进行基因富集分析和通路注释,研究XGZQZLF治疗COVID-19的物质基础和作用机制。结果筛选出XGZQZLF有效成分80个,通过调控蛋白激酶(AKT1)、白细胞介素6(IL-6)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、血管内皮生长因子A(VEGFA)、半胱氨酸蛋白酶3(CASP3)等208个肺炎相关靶点,以及主要通过调控TNF信号通路、IL-17信号通路、Th17细胞分化、缺氧诱导因子1(HIF-1)信号通路等炎症和免疫相关通路发挥治疗COVID-19的作用。结论 XGZQZLF通过多成分、多靶点、多通路协同作用发挥治疗COVID-19的作用,为XGZQZLF治疗COVID-19的生物机制研究提供数据支撑,同时为COVID-19药物研发提供参考。     

中药质量源于设计方法和应用：产品和工艺设计

药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)是设计科学和制造科学的总和,设计思维和方法贯穿于药品研究、开发、生产和流通的全过程,设计对药品质量具有决定作用。中药设计是在中医药理论指导下,有效使用多学科的科学原理使中药质量满足临床防病治病需求的过程。本文总结了中药方剂设计、中药药物设计和中药剂型设计等中药产品设计内容,以及药辅合一理论指导下的中药制剂处方设计、中药制药工艺路线设计和制药工程设计等中药工艺设计内容。随着数据科学和人工智能的发展,基于大数据、知识和规则的中药智能设计方法,如专家系统(ES)、工艺分类系统(MCS)和智慧中药系统(iTCM)等,提高了中药设计效率,丰富了中药质量源于设计内容。     

中药质量源于设计方法和应用：过程分析技术

过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)是实现药品质量源于设计(Qb D)的关键工具之一。在线(Online)和原位(In-line)等PAT技术的使用,为中药生产质量控制提供及时、准确的数据和决策支持,在稳定产品质量、优化工艺操作、提高生产效率和节能降耗等方面发挥了积极作用。本文从分析功能和属性角度,将PAT技术分为5个方面进行介绍:1)模拟视觉分析技术;2)模拟听觉分析技术;3)模拟味觉分析技术;4)模拟触觉分析技术和;5)多功能集成在线分析技术。同时综述了PAT在中药提取、浓缩、醇沉、柱层析、干燥、混合、制粒、包衣等制药过程中的应用。     

丹参提取过程多源信息融合建模方法研究

目的探索采用多源信息融合建模技术提高中药提取工艺模型的校正和预测性能。方法以丹参脂溶性成分乙醇提取过程为研究对象,收集不同来源丹参饮片模拟原料波动,采用实验设计(DOE)模拟工艺参数变化,以提取过程近红外光谱(NIRS)作为过程状态变量。采用HPLC法分析提取液中丹参酮ⅡA、隐丹参酮和丹参酮I的含量。将原料属性、工艺参数和过程状态变量组合为自变量,以提取液有效成分含量为因变量,采用偏最小二乘(PLS)法建立提取液质量预测模型。结果建模结果为丹参酮ⅡA交叉验证均方根误差(the root mean squared error of cross validation,RMSECV)为0.172 8 mg/g,预测均方根误差(the root mean squared error of prediction,RMSEP)为0.031 7 mg/g,性能偏差比(ratio of performance to deviation,RPD)为6.91;隐丹参酮RMSECV为0.153 4 mg/g,RMSEP为0.024 2 mg/g,RPD为4.02;丹参酮Ⅰ RMSECV为0.117 1 mg/g,RMSEP为0.043 2 mg/g,RPD为4.76。结论多源信息融合模型的校正和预测性能均优于常规模型,可有效提升丹参提取液质量可预测性和可控性。     

基于多模块偏最小二乘的中药制药过程系统建模研究

中药制药过程系统建模是提高中药制药工艺精密度,确保质量在工艺各环节稳定传递的基础。以湿法制粒-压片成型工艺过程为研究对象,以三七总皂苷(PNS)为模型药物,应用多模块偏最小二乘法(MBPLS)建立中药制药过程系统模型,解析过程质量传递规律,提高对中药制药过程系统的理解。根据工艺流程,将过程中采集的原料、颗粒和片剂质量属性参数划分为不同的数据块,采用MBPLS建立系统模型。MBPLS模型的R~2Y和Q~2Y分别为89.1%,65.5%,表明所建立的MBPLS模型性能较好。通过对MBPLS模型建模参数进行解析,确定PNS原料物理质量属性和颗粒质量属性是影响PNS片质量的关键因素,其中,PNS原料粒径、松装密度和振实密度变异是引起颗粒和片剂质量变异的关键来源。MBPLS通过对不同单元质量属性参数进行划分,量化了各个工艺单元对产品质量的贡献,有利于解析中药制药过程单元之间的相互作用,可推广应用于建立其他中药制剂过程系统模型。     

中药质量源于设计方法和应用：工艺建模

药品质量源于设计(Quality by Design,QbD)强调对制药过程的透彻理解,即理解原料、工艺和产品质量之间的多维组合和相互作用关系。数学模型以函数关系的形式表征所研究工艺系统或过程"输入-输出"量对的集合,是解释制药质量传递规律,实现产品关键质量属性(CQAs)预测的重要工具。本文提出依据数学模型对终产品质量的影响程度将工艺模型分为高、中、低3类。为规范建模过程、提高建模效率,提出工艺建模质量管理规范(GMoP)。总结了机理建模、统计建模和混合建模方法,并介绍了数学模型在中药提取、干燥、制粒、粉体压缩、制药过程质量监控和工艺系统表征中的应用。