基于PBPK建模预测替格瑞洛在人体内的药动学行为

目的:建立替格瑞洛在健康人群中的生理药动学(PBPK)模型,预测其口服给药后在人体的吸收部位与吸收量及组织分布特征,为预测替格瑞洛药物互相作用和临床治疗提供参考依据。方法:通过文献和ADMET Predictor软件计算获取替格瑞洛建模的理化参数及生物药剂学参数,通过替格瑞洛注射给药的药动学数据获取替格瑞洛在人体的清除率(CL),应用Gastro PlusTM软件建立替格瑞洛口服给药的PBPK预测模型,并对模型进行验证和优化。通过所建立的预测模型,能预测药物体内药-时曲线,预测药物吸收部位与吸收量及口服给药后药物在各个组织及器官中的药物暴露量。结果:模型拟合替格瑞洛的药-时曲线与实测值的平均折合误差(AFE)和绝对平均折合误差(AAFE)值分别为1.0和1.1,这表明所建立的PBPK模型有效性良好。药物主要的吸收部位为空肠,吸收量为35.8%。口服替格瑞洛后,药物在身体各个组织中均有广泛的分布,其在脂肪组织、红骨髓和黄骨髓中的药物显露量约是血中药物暴露量1.6倍。结论:所建立的PBPK模型可较好模拟替格瑞洛口服给药后的体内药动学行为,对于预测药物可能的相互作用及临床给药方案有指导意义。     

瑞舒伐他汀钙片体内外一致性评价研究

目的：通过体外溶出试验和体内生物等效性试验,考察瑞舒伐他汀钙仿制制剂与参比制剂的质量与疗效,同时采用GastroPlusTM进行群体药代动力学模拟,评估软件模拟预测的性能可靠性。方法：分别测定不同pH缓冲液（pH 1.0～8.0）中瑞舒伐他汀钙的溶解度;测定仿制制剂与参比制剂在pH 1.0盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐缓冲液和pH 6.6枸橼酸盐缓冲液等3种溶出介质中的溶出曲线;采用f2因子法评价溶出曲线相似性。在28名健康成年中国志愿者中进行临床BE试验,评估两制剂的生物等效性。通过GastroPlusTM进行PK建模,在虚拟的28名健康成年中国人中进行群体药代动力学研究,将临床BE试验结果与GastroPlusTM模拟结果比较,验证虚拟生物等效性研究的可行性。结果：溶解度结果显示,瑞舒伐他汀钙属于高溶解性药物。体外溶出结果显示,仿制制剂与参比制剂在pH 1.0介质中,除批号170703的f2因子为49,其他批号的f2因子均＞50,两者基本相似;在pH 4.5介质中f2因子均＜50,溶出曲线不相似;在pH 6.6介质中,两者在15 min几乎完全溶出（> 85％）,溶出曲线相似。临床试验和软件虚拟预测BE结果均显示Cmax和AUC的几何平均比（仿制/参比）的90％ CI在80％～125％的范围内,仿制制剂与参比制剂生物等效。结论：仿制制剂与参比制剂生物等效,软件模拟BE可以用于仿制药一致性评价临床前的初步研究。     

基于非布司他生理药动学模型预测潜在药物相互作用

目的：建立非布司他在健康人体内的生理药动学（PBPK）模型,计算人体内不同部位的药物浓度,预测非布司他对基于CYP2C8和CYP2D6介导代谢的药物的潜在相互作用（DDIs）。方法：通过文献收集和ADMET Predictor^TM软件预测获得非布司他建模的理化性质参数、生物药剂学参数、人体生理参数等;同时收集不同给药剂量非布司他在人体内的血药浓度（PK）数据,建立并验证PBPK模型。采用PBPK模型计算非布司他在肠道上皮细胞浓度、血浆达峰浓度、肝脏达峰浓度、肝脏入口游离药物浓度,预测非布司他与基于CYP2C8和CYP2D6代谢酶代谢药物的DDIs。结果：PBPK模型预测非布司他不同剂量下的药-时曲线与实测值拟合良好。预测的非布司他不同剂量下药动学参数（AUC,C_max,T_max）与实测值相近,倍数误差<2,模型准确可靠。DDIs预测结果显示采用肝脏达峰药物浓度与肝入口游离药物浓度来代替酶活性位点抑制剂浓度作出的DDIs预测结果更与临床结果相符合,即非布司他在健康人群日服用80 mg剂量下,基本不会对由CYP2C8和CYP2D6酶代谢的药物产生明显的DDIs。结论：所建立的PBPK模型可较好预测非布司他的体内药时曲线与机体不同部位的药物浓度,且能准确预测药物可能的相互作用。