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1.
目的 探讨沙格列汀干预非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)合并2型糖尿病(T2DM)大鼠对肝组织腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)-转录因子EB(TFEB)自噬信号通路蛋白表达的影响。方法 将42只大鼠随机分为对照组、模型组和沙格列汀干预组,每组14只。采用高脂饲料喂养和链脲佐菌素腹腔注射构建NAFLD合并T2DM模型。在建模成功后,分别给予沙格列汀或生理盐水灌胃8 w。采用放射免疫法检测空腹胰岛素(INS,使用全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。采用Western bloting法检测肝组织p-AMPK、mTOR、TFEB和自噬标记物LC3B-II蛋白表达。结果 沙格列汀处理组大鼠体质量、肝质量和肝脏指数分别为(341.53±5.15)g、(11.06±0.49)g和(3.32±0.25)%,显著低于模型组【分别为(353.27±8.74)g、(12.77±0.84)g和(3.67±0.18)%,P<0.05】;FPG、INS和HOMA-IR水平分别为(9.45±0.71)mmol/L、(7.92±0.34)mIU/L和(3.44±0.36),显著低于模型组【分别为(13.97±0.92)mmol/L、(14.57±0.84)mIU/L和(9.03±0.91),P<0.05】;TC、TG、ALT和AST水平分别为(3.79±0.17)mmol/L、(0.81±0.13)mmol/L、(68.76±4.11)IU/L和(54.49±5.21)IU/L,均显著低于模型组【分别为(4.05±0.20)mmol/L、(2.04±0.15)mmol/L、(119.73±3.94)IU/L和(83.27±7.68)IU/L,P<0.05】;肝组织p-AMPK、TFEB和LC3B-II表达分别为(1.13±0.11)、(1.23±0.13)和(1.17±0.12),显著强于模型组【分别为(0.62±0.07)、(0.48±0.05)和(0.37±0.04)】,而mTOR表达为(0.89±0.08),显著弱于模型组【(1.53±0.16),P<0.05】。结论 沙格列汀可能通过调控AMPK/mTOR-TFEB自噬信号通路显著降低NAFLD合并T2DM大鼠血糖和血脂水平,改善肝脂肪变。  相似文献   
2.
目的 旨在探究涤痰活血舒痹汤(Ditan Huoxue Shubi Decoction,DHS)与microRNA-148a(miR-148a)的调控关系以及其在心肌缺血再灌注损伤中的分子作用机制。方法 将H9c2细胞培养后分为对照组、缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)组、H/R+空白血清组、H/R+DHS含药血清组、H/R+DHS含药血清+miR-148a拮抗剂组、H/R+DHS含药血清+OE-NC组和H/R+DHS含药血清+TXNIP过表达质粒组。采用CCK-8检测H9c2细胞增殖,TUNEL染色检测H9c2细胞凋亡。运用Western blot检测H9c2细胞中凋亡和自噬相关蛋白表达。利用 qRT-PCR检测miR-148a的表达。Western blot检测靶蛋白TXNIP的表达。结果 与对照组比较,H/R组H9c2细胞活力下降[(97.75±5.58)%比(69.72±8.80)%,P < 0.01]、细胞凋亡和自噬水平上升。与H/R+空白血清组比较,H/R+DHS含药血清组miRNA-148a表达上调[(1.04±0.25)比(2.45±0.39),P < 0.01],H9c2细胞活力增加[(97.75±7.94)%比(135.98±10.45)%,P < 0.01]并且细胞凋亡和自噬显著下降(P < 0.05)。H/R+DHS含药血清+miR-148a拮抗剂组细胞内miRNA-148a表达下调[(2.18±0.25)比(0.66±0.12),P < 0.001],同时靶基因TXNIP表达上调。与H/R+DHS含药血清+OE-NC组比较,H/R+DHS含药血清+TXNIP过表达质粒组的TXNIP表达水平、细胞凋亡和自噬水平显著上升(P < 0.05)。结论 涤痰活血舒痹汤能够减轻H/R引起的心肌细胞H9c2细胞的损伤,其作用机制可能是通过升高miR-148a水平而减低TXNIP表达来降低损伤的心肌细胞自噬和凋亡水平来实现的。  相似文献   
3.
目的 探究补肾活血方对血管性痴呆(Vascular Dementia, VD)大鼠模型自噬的影响。方法 52周龄SD雄性大鼠50只,随机分为假手术组(Sham组)、模型组(VD组)、模型+补肾活血方组(BSHX组)、模型+雷帕霉素组(Rap组)和模型+3-甲基腺嘌呤组(3-MA组),每组10只大鼠。除Sham组外其余各组采用两血管阻断法(2-VO)建立VD模型。BSHX组中药灌胃治疗28天;自噬干预组于造模前30 min侧脑室给药。运用Morris水迷宫测试各组大鼠的学习记忆能力;通过尼氏染色和透射电子显微镜(Transmission electron microscope,TEM)观察大鼠海马区病理形态及自噬变化;采用蛋白免疫印迹(Western blot)法和反转录实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测大鼠海马Beclin-1、P62以及微管相关蛋白1轻链3(LC3)蛋白及mRNA表达情况。结果 与VD组比较,BSHX组大鼠学习记忆能力显著提升(P<0.05),镜下观察BSHX组和3-MA组的细胞形态及数量均有改善,自噬小体鲜见,Beclin-1以及LC3蛋白和mRNA表达水平显著降低(P<0.05),P62蛋白和mRNA表达水平明显升高(P<0.05)结论 补肾活血方可以降低VD大鼠海马区Beclin-1和LC3蛋白及mRNA的表达,提高P62的表达,通过抑制自噬的发生,减轻对神经细胞的损伤,改善学习记忆能力。  相似文献   
4.
目的:探究基于AMP活化蛋白激酶(AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路介导的自噬途径研究黄芪多糖(APS)对急性放射性肠炎大鼠肠黏膜的保护作用。方法:对SD大鼠进行12 Gy单次照射,制备急性放射性肠炎模型,随机分为模型组、APS(2 g/kg)组、AMPK抑制剂compound C(CC,0.2 mg/kg)组和APS(2 g/kg)+CC(0.2 mg/kg)组,每组12只;另取12只大鼠不做处理,设为对照组。以药物分组干预处理后,检测大鼠一般情况,做临床症状评分;HE染色观察大鼠肠黏膜病理形态;试剂盒检测大鼠血清白细胞介素17(IL-17)、IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肠型脂肪酸结合蛋白(I-FABP)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)和二胺氧化酶(DAO)水平;Western blot法检测大鼠肠黏膜组织自噬相关蛋白(beclin-1和LC3-II/LC3-I)及AMPK/mTOR通路相关蛋白(p-AMPK/AMPK和p-mTOR/mTOR)水平。结果:与对照组相比,模型组大鼠肠黏膜组织出现严重病理损伤,肠黏膜组织beclin-1、LC3-II/...  相似文献   
5.
肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一。近年来,我国肾癌的发病率呈逐年上升的趋势,严重威胁着人们的健康。调节性细胞死亡是由一种细胞主动有序的死亡方式,普遍存在于生命活动过程中,在维系生命活动的平衡中发挥着至关重要的作用。近期Science杂志上报道了一种新的调节性细胞死亡方式即铜死亡,进一步强化了生命体中细胞死亡的重要性。随着对调节性细胞死亡认识的不断深入,越来越多的研究显示不同的调节性细胞死亡(如铁死亡、焦亡、自噬等)均与肾癌的发生、发展密切相关。如诱导细胞铁死亡将显著抑制肾癌的侵袭和转移、并与肾癌患者的更好预后密切相关;细胞焦亡不仅可以诱导肾癌细胞死亡还可以激活抗肾癌的免疫应答;自噬在肾癌中具有“双向”作用,增强自噬可抑制肾癌细胞生长,但也可能减弱联合用药治疗的效果;抑制细胞凋亡和坏死性凋亡可以显著促进肾癌细胞的增殖、侵袭等。本文将综述铁死亡、细胞焦亡、自噬、细胞凋亡和坏死性凋亡的分子机制和在肾癌发生、发展中作用的研究进展并进行展望,为探索肾癌的发病机制和潜在的治疗靶点提供新的视角。  相似文献   
6.
《Pancreatology》2022,22(7):838-845
Acute pancreatitis is characterized by necrosis of its parenchymal cells and influx and activation of inflammatory cells that further promote injury and necrosis. This review is intended to discuss the central role of disorders of calcium metabolism and mitochondrial dysfunction in the mechanism of pancreatitis development. The disorders are placed in context of calcium and mitochondria in physiologic function of the pancreas. Moreover, we discuss potential therapeutics for preventing pathologic calcium signals that injure mitochondria and interventions that promote the removal of injured mitochondria and regenerate new and heathy populations of mitochondria.  相似文献   
7.
The clinical features associated with WAC haploinsufficiency include recognizable dysmorphic facial features, variable degrees of developmental delay and intellectual disability that were recently delineated as DeSanto-Shinawi syndrome (OMIM 616708). We describe a patient with DeSanto-Shinawi syndrome caused by a novel frameshift variant in WAC gene (NM_016628.4(WAC):c.1689del (p.Phe563Leufs*6)). As noted in cases previously reported, our patient phenotype included facial dysmorphism, intellectual disability, behavioral problems, feeding difficulties, hirsutism, constipation and astigmatism. She also had limited range of motion of joints since birth and Juvenile Idiopathic Arthritis diagnosed at eleven years old. Although in the last years some additional features were reported in DeSanto-Shinawi syndrome, joint manifestations have not been previously described. As limited range of motion of joints was reported since birth with no correlation with arthritis onset, it could be a new clinical feature. Polyarthritis in this patient can be only a coincidence, since there is a first degree relative with psoriasis, or might be related to WAC mutation. Indeed, WAC encodes a protein that plays a vital role in autophagy. It has already been demonstrated that WAC haploinsufficiency leads to increased autophagy and, according to different authors, increased autophagy may display a pathogenic role in several autoimmune disorders such as Rheumatoid Arthritis and Juvenile Idiopathic Arthritis. Thus, WAC haploinsufficiency may have contributed to autoimmune disorder in this patient.  相似文献   
8.
The present study aims to shed new light on anti-aging effect of DL-β-hydroxybutyrate (βOHB) against hepatic cellular senescence induced by d-galactose or γ-irradiation. The rats divided into 6 groups. Group 1, control, group 2, exposed to γ-ray (5 GY), group 3, injected by d-galactose (150 mg/kg) daily for consecutive 6 weeks, which regarded to induce the aging, group 4, injected intraperitoneal by β-hydroxybutyrate (βOHB) (72.8 mg/kg) daily for consecutive 14 days, group 5, exposed to γ-ray then treated with βOHB daily for consecutive 14 days, group 6, injected daily with d-galactose for consecutive 6 weeks, then treated with βOHB daily at the last two weeks of d-galactose. Aspartate amino transferase (AST), alanine amino transferase (ALT), Insulin, interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) were estimated in serum. Moreover, protein expression of Microtubule-associated proteins 1A/1B light chain 3B (LC3-II/LC3-I) ratio, mechanistic target of rapamycin (mTOR), pAMPK, mRNA gene expression of 5′ AMP-activated protein kinase (AMPK), Nucleoporin p62 (p62), cyclin-dependent kinase inhibitor 1(P21CIP1), cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (p16INK4a) and DNA fragmentation percentage were measured in liver tissue as a biomarker of cellular senescence. The results confirmed that βOHB modulated serum level of AST, ALT, insulin, IL-6 and TNF-α, protein expression of mTOR and LC3-II/LC3-I ratio, pAMPK and p62 in liver aging model induced by d-galactose or γ-irradiation. Histopathological examination results of liver tissue indicated coincidence with those recorded by molecular biochemical inspection. Taken together, these findings suggest that βOHB may be useful in combating hepatic cellular senescence induced by d-galactose or γ-irradiation via autophagy dependent mechanisms.  相似文献   
9.
目的:探究自噬调节在结肠癌细胞化疗过程中耐药性的作用机制。方法:以顺铂诱导人结肠癌细胞系EC9706细胞自噬,观察自噬抑制剂3-MA对EC9706细胞的影响。CCK8法测定细胞生长情况。流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期。MDC检测自噬。Western blot法检测Beclin-1、PI3KⅢ、LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ蛋白表达情况。结果:联合组EC9706细胞抑制率为(57.34±0.55)%,明显高于顺铂组的(32.00±0.32)%;而联合组与顺铂组EC9706细胞抑制率均明显高于对照组的(5.22±0.06)%。顺铂组MDC染色自噬空泡数为(1.72±0.12),明显高于对照组的(1.00±0.06)和联合组的(0.99±0.35)。联合组EC9706细胞凋亡率为(29.12±0.34)%,明显高于顺铂组的(19.76±0.15)%;且G0/G1、G2/M期细胞凋亡率分别为(54.68±0.35)%、(2.33±0.05)%,均明显低于顺铂组的(58.45±0.12)%、(7.56±0.16)%;而S期细胞凋亡率为(44.78±0.45)%,明显高于顺铂组的(38.25±0.65)%(P<0.05)。联合组及顺铂组Beclin-1、PI3KⅢ、LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ蛋白表达倍数均明显高于对照组,且联合组Beclin-1、PI3KⅢ、LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ蛋白表达倍数均明显低于顺铂组(P<0.05)。结论:自噬可能是顺铂诱导的结肠癌细胞的一种自我保护机制,抑制其自噬可能是结肠癌辅助化疗的新策略。  相似文献   
10.
目的构建自噬基因表达特征的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者预后的预测模型。方法从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、基因型-组织表达研究项目(The Genotype-Tissue Expression,GTEx)数据库中分别得到所有HCC和正常肝细胞组织的基因转录表达数据,并将每个样本的基因转录表达数据统一转化为log2(FPKM值+1),消除数据库之间测试平台的数据差异。根据人类自噬基因库中获取的人类自噬基因列表筛选出TCGA-GTEx整合后序列中每个样本对应的自噬基因的表达量。采用R语言limma包以错误发现率(FDR)<0.05及差异倍数|logFC|>1为筛选标准,进行自噬基因差异表达分析。采用R语言clusterProfiler包对差异表达自噬基因以P<0.05为筛选标准,进行基因本体论(Gene Ontology,GO)富集分析及京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析。根据自噬基因的差异表达量和患者的临床信息,采用R语言survival包进行单因素的Cox回归分析。进一步将单因素的Cox回归分析中有统计学意义(P<0.05)的自噬基因纳入到多因素Cox回归分析中,以每个差异表达的自噬基因表达量和相对应的回归系数coef值为基础,构建HCC的自噬基因预后模型:expmRNA1×βmRNA1+expmRNA2×βmRNA2+…+expmRNAn×βmRNAn(exp:基因表达量;β:多因素Cox回归分析的回归系数coef)。绘制预测模型的受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线并计算ROC曲线下面积(area under curve,AUC)评估模型预测价值。结果从TCGA-GTEx数据库中共得到HCC样本374例和正常肝组织样本160例的基因转录表达数据及临床信息。从整合后的样本序列中共筛选出205个自噬基因的表达数据,其中SPNS1、DIRAS3、TMEM74、NRG2、NRG1、IRGM、IKBKE、NKX2-3、BIRC5、CDKN2A、TP73为符合筛选标准的差异表达自噬基因。差异表达自噬基因GO主要富集在丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性的调控、ErbB 2信号通路、蛋白激酶调节活性、激酶调节活性等功能。差异表达自噬基因主要富集在EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药、Hippo信号通路等KEGG通路。整合并删除生存信息缺失的样本后,共418例样本表达纳入到Cox回归分析中。通过单因素、多因素Cox风险回归分析后,筛选出NRG1(HR=1.5565,95%CI:1.1793~2.0543)、IKBKE(HR=1.7502,95%CI:1.2093~2.5330)这两个自噬基因并建立预后预测模型:(0.44247×NRG1的表达量)+(0.55977×IKBKE的表达量)。预测模型的ROC曲线显示7年总体生存的AUC为0.711。结论基于NRG1和IKBKE表达量构建的HCC预后模型,对HCC患者远期生存率有较高的预测价值。  相似文献   
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