分子动力学模拟技术在自组装纳米递药系统研究中的应用进展

分子动力学模拟技术是一种依靠牛顿力学模拟分子体系的运动来研究现实系统的计算机模拟方法,近年来逐渐被用于自组装纳米递药系统的自组装过程揭示及宏观性能预测,有助于高效率、精准化设计制剂。本综述从分子动力学模拟技术的定义、类型及操作流程出发,总结了其在自组装纳米递药体系研究中的应用,包括自组装过程微观信息(尺寸形貌、微区组成、分子分布)的获取与分析、宏观性能(稳定性、载药能力、释药性及跨膜性能)的预测,并对其在递药系统处方预测中的应用进行了归纳,同时展望了未来实现制剂处方预测的策略,旨在为制剂研究人员选择适宜的路径研究纳米体系提供理论依据,为分子动力学模拟技术在制剂领域更广阔的应用提供参考。     

美洛昔康纳米混悬液的制备及质量评价

为改善美洛昔康(1)的水溶性,该研究采用超声辅助沉淀法制备其纳米混悬液,并采用单因素试验优化了处方和工艺参数。所得优化处方工艺为：以0.2%的泊洛沙姆188和0.2%的羟丙甲纤维素作为联合稳定剂,水、油两相体积比为30∶1,超声功率比为50%,超声35 min。制备的1纳米混悬液粒径为263.8 nm,多分散性指数(PDI)为0.189,ζ电位为–20.54 mV。将所得纳米混悬液冻干粉末复溶后,药物颗粒的粒径和PDI相比冻干前增大、ζ电位减小。透射电镜(TEM)、X射线衍射法(XRD)表征结果显示,纳米混悬液中1以原晶体的形式存在。分子动力学模拟结果显示,药物、泊洛沙姆188和羟丙甲纤维素之间形成了分子间氢键。体外溶出试验结果显示,1纳米混悬液在pH 6.0和pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出速度和程度明显高于原料药及其与联合稳定剂的物理混合物。     

采用分子动力学模拟方法探究Ca~(2+)对VWF-A2结构域稳定性的影响

目的探究Ca~(2+)对VWF-A2结构域稳定性的影响。方法 A2和A2/Ca~(2+)的晶体结构取自PDB数据库。通过恒力拉伸分子动力学模拟,比较分析Ca~(2+)结合引起的构象变化、解折叠路径的差异以及酶切位点的暴露程度。结果 A2结构域的解折叠路径和酶切位点的暴露过程是力依赖的。Ca~(2+)结合不影响A2结构域的前期解折叠,但由于α3β4-环链局部构象重排所致柔性降低,约束了β1-β4-β5片层的运动,导致进一步解折叠受阻而停留在中间稳态,影响酶切位点的充分暴露。结论力可诱导A2结构域中β5片层的解折叠使酶切位点暴露,而Ca~(2+)的结合则通过稳定疏水核心结构,阻碍酶切位点的暴露,最终降低ADAMTS13的酶切效率。研究结果有助于加深对ADAMTS13酶切VWF-A2结构域进而调控VWF止血能力过程的理解,并为相关抗血栓药物设计提供指导。     

采用分子动力学模拟探究VWF-A1突变体G561S的亲和力变化机制

目的探究血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF)突变体G561S下调VWF-A1与其配体亲和力的分子机制。方法分别构建2M型突变体G561S-A1(功能减弱型)、WT-A1(野生型)和2B型突变体R543Q-A1(功能增强型)3个分子系统。G561S-A1突变体采用将野生型A1结构的Gly561替换为Ser561的方式构建,WT-A1与R543Q-A1晶体结构取自蛋白质数据库(protein data bank,PDB)。利用自由分子动力学模拟方法对比分析WT-A1、G561S-A1、R543Q-A1三者构象的改变、柔性的变化以及氢键/盐桥的形成与演化。结果 G561S突变通过降低A1结构域α2螺旋的柔性,并增强N末端与body区的相互作用从而减弱其与配体GPIbα的亲和力,R543Q功能增强型突变体则启动了一条相反的调节路径。结论局部动力学性质的改变是A1亲和力调控的潜在机制,研究结果有助于针对激活的A1结构域的变构药物设计以及相关抗血栓药物的研发。     

基于分子对接及分子动力学模拟的中药来源Ⅱ型5α-还原酶抑制剂筛选

目的基于分子对接及分子动力学模拟方法从中药活性成分中寻找潜在的Ⅱ型5α-还原酶(5αR2)抑制剂。方法采用分子对接方法对中药来源的26种单体成分进行对接,根据对接结果,对与蛋白结合较强的化合物进行分子动力学模拟,采用MM/PBSA方法计算体系的结合自由能;通过体外微量酶反应体系进行生物活性验证。结果 26种单体成分与5αR2具有不同程度的结合能,其中女贞苷、红花黄色素和扁柏双黄酮的结合能较低,结合能力强;分子动力学模拟结果与对接结果相一致(结合能力:女贞苷-蛋白红花黄色素-蛋白扁柏双黄酮-蛋白);活性实验结果显示3种成分对5αR2具有一定的抑制作用,女贞苷半数抑制浓度(IC50)值为(42.12±3.83)μmol/L,红黄黄色素IC50值为(69.06±6.35)μmol/L,扁柏双黄酮IC50值为(191.28±5.90)μmol/L。结论筛选的26个单体成分中,女贞苷、红花黄色素和扁柏双黄酮具有预防和治疗雄激素依赖型疾病新药研发的潜力,为探索新型5αR2抑制剂提供参考。     

A3/A1复合物对接及结构域之间相互作用的分子动力学研究

目的探究血管性血友病因子(von Willbrand factor,v WF) A1、A3结构域间的相互作用及A3的2 M型突变W1745C对A3/A1热稳定性和机械稳定性的影响。方法 A1、A3的晶体结构取自PDB数据库,首先通过柔性对接获得WT-A3/A1(野生型)复合物结构;再利用计算机突变技术构建W1745C-A3/A1复合物体系;最后采用拉伸分子动力学模拟,观察接触面氢键和盐桥的形成与演化,对比分析WT-A3/A1与W1745C-A3/A1在复合物构象、解离力和解离时间的差异。结果 WT-A3/A1接触面之间存在5对生存率大于0. 2的氢键和1对生存率大于0. 5的盐桥; W1745C-A3突变提高了结合面氢键的生存率并增加1对稳定盐桥,从而能够抵抗更大的拉伸力,延缓A1/A3的解离。结论 v WF分子内部A1与A3的相互作用阻碍A1与血小板的结合,而W1745C-A3突变则强化这种分子内部的相互作用,降低A1对血小板的亲和力。研究结果为深入揭示临床中突变导致的血管性血友病的分子机制及相应药物研制提供参考。     

单／双磷酸化酪氨酸底物与蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B相互作用分子动力学研究

目的：探索双磷酸化酪氨酸底物与蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）亲和能力比单磷酸化酪氨酸底物高的原因。方法：利用分子动力学模拟的方法来研究上述两种底物与PTP1B相互作用的差异。结果：双磷酸化酪氨酸底物和单磷酸化酪氨酸底物对PTP1B骨架运动影响模式相近。但双磷酸化酪氨酸底物可以增强底物与PTP1B的Asp48之间的形成氢键的概率。能量分解分析表明双磷酸化酪氨酸底物两个双磷酸化酪氨酸与PTP1B之间的强静电作用是导致双磷酸化酪氨酸底物与PTP1B相互作用能的主要原因。结论：双磷酸化酪氨酸底物与PTP1B比单磷酸化酪氨酸底物亲和力高的主要原因是双磷酸化酪氨酸底物与PTP1B中Asp48强氢键作用以及双磷酸化酪氨酸底物的两个双磷酸化酪氨酸与PTP1B之间的强静电作用。     

PVP/PVA水凝胶力学性能的分子动力学模拟

目的从分子微观角度研究复合材料的力学性能及其单组份间发生相互作用的本质。方法用分子动力学(molecular dynamics,MD)方法模拟研究聚乙烯毗咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)以及其混合体系PVP/PVA的力学性能、径向分布函数等性质。结果 PVP与PVA有机结合之后的混合体系PVP/PVA较纯PVP体系力学性能有了明显的提高,且复合材料的力学性能不受温度的影响;混合体系两单组份间的相互作用主要是通过PVP分子单元中的氧原子与PVA中的羟基形成较强的氢键作用。结论 MD分析结果从分子层面揭示PVP/PVA复合水凝胶组份间相互作用机理,其力学性能较单组份PVP水凝胶有较大提高且不受温度影响;为临床制备水凝胶假体组织及其理化性能研究提供了一种可靠的理论研究方法。     

一种基于病毒三维重建进行分子模拟研究的基本思路

本文提出基于病毒的电镜三维重建图像展开分子模拟研究。在已经重建好的三维病毒结构密度图中,结合已知的分子序列的相应结构,预测病毒的结构和行为,尤其是病毒活性中心的结构分析,可为疾病的防治和药物的开发奠定基础。     

人参皂苷Rg3立体异构体差异抑制糖尿病调控基因蛋白-PXR机制的分子动力学研究

目的：为进一步了解Rg3对映体的立体化学选择性,对PXR配体结合结构域（PXR ligand-binding domain,PXR-LBD）中20（R/S）-Rg3的结合模式进行建模。方法：使用计算对接,分子动力学（molecular dynamics,MD）和基本动力学分析（essential dynamics analysis,EDA）等技术手段进行建模。结果：PXR中20（S）-Rg3的MM / PB-SA估计结合能大于20（R）-Rg3。两种配合物的RMSFs表明,20（S）-Rg3结合的LBD的迁移率比20（R）型对映体的迁移率降低得多。EDA预测和两个复合物的叠加三维结构都表明20（S）-Rg3在PXR中的结合比20（R）-Rg3更可能与生物学结果一致。结论：以上结果表明,基于目前的模拟结果,PXR中20（S）-Rg3的结合模式比20（R）-Rg3更有可能与生物实验结果吻合。