神经外科术后患者静脉输注替考拉宁脑脊液药物浓度研究

目的了解神经外科术后患者静脉输注替考拉宁时脑脊液药物浓度,探讨神经外科手术破坏血脑屏障后是否可增加脑脊液药物浓度,以及药物持续泵入对脑脊液药物浓度的影响。方法选择神经外科术后留置术区/脑室引流管的患者,分为常规给药组(替考拉宁400 mg,30 min泵入,1次/12 h重复给药)和持续给药组(替考拉宁400 mg,30 min泵入,再以200 mg,1次/6 h持续泵入),于给药后相应时间点采集脑脊液标本检测替考拉宁浓度。结果常规给药组脑脊液替考拉宁浓度泵入后即刻浓度为(0.004±0.0123)mg/L,泵入后1 h达峰值(0.712±1.028)mg/L,后逐渐下降,泵入后12、18、24 h分别为(0.254±0.222)、(0.173±0.152)、(0.355±0.207)mg/L。持续给药组脑脊液替考拉宁泵入后即刻浓度为(0.017±0.020)mg/L,4 h后达峰值(0.587±0.255)mg/L,泵入后6、12、18、24 h分别为(0.429±0.416)、(0.325±0.254)、(0.476±0.686)、(0.318±0.464)mg/L,6 h后药物浓度相对稳定,介于(0.318±0.464)~(0.476±0.686)mg/L。常规给药组、持续给药组的AUC0—24 h分别为5.590 mg/L·h、9.082 mg/L·h。两组患者仅峰值附近区域替考拉宁浓度达到凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)MIC50,但其浓度高于CNS MIC50的时间占整个给药时间的比例远小于50%;两组患者脑脊液替考拉宁浓度均未能达到金黄色葡萄球菌MIC50。结论持续输注替考拉宁后,患者脑脊液药物浓度较常规给药组有所增加,但仍未能达所要求的MIC;结合血药浓度的实验,血液浓度增高有利于脑脊液药物浓度增加,可考虑适当增加剂量以达到临床治疗目的。     

γ-丁内酯类衍生物的合成及其脂肪酸合成酶抑制活性的研究

目的 以C75为先导化合物,设计、合成γ-丁内酯类衍生物,并研究其脂肪酸合成酶（fatty acid synthase, FAS）的抑制活性,以期发现新颖的FAS抑制剂。方法 以衣康酸酐为起始原料,经酯化、烃代、缩合/环合、水解4步反应合成目标化合物,采用体外方法初步筛选其FAS的抑制作用。结果与结论 合成了11个目标化合物,其结构经核磁和质谱确证;初步活性评价结果显示,含饱和烷烃侧链的化合物具有较好的FAS抑制活性,随侧链烷基的延长,其抑酶活性有增强的趋势。     

速释口服固体制剂溶出度研究验证中需注意的问题

溶出度是口服固体制剂的一项重要质控指标,是处方筛选、工艺研究以及相关变更研究中的重要考察项目,本文参考国内外药典及相关指导原则,结合笔者审评工作的体会,对速释口服固体制剂溶出度检查方法研究验证中应注意的问题进行探讨。     

神经外科术后患者静脉输注去甲万古霉素后血清及脑脊液药物浓度

目的了解神经外科术后患者静脉输注去甲万古霉素后血清及脑脊液内药物浓度变化特点。方法选择2014年某院神经外科手术后留置术区/脑室引流管的患者,按给药方式不同分为2组,各12例,常规给药组:去甲万古霉素0.8 g,泵入60 min,12 h重复给药;持续给药组:去甲万古霉素0.8 g,泵入60 min,再0.4 g泵入11 h,后以0.4 g持续泵入12 h,于给药后不同时间点采集患者血清和脑脊液标本,测定去甲万古霉素浓度。结果常规给药组与持续给药组去甲万古霉素血清峰浓度分别为(55.52±26.04)、(59.22±41.88)mg/L,给药24 h血清浓度分别为(8.21±6.04)、(9.11±5.09)mg/L;脑脊液峰浓度分别为(16.31±11.15)、(8.82±8.91)mg/L,给药24 h脑脊液浓度分别为(6.12±2.34)、(5.71±4.72)mg/L。常规给药组药物脑脊液穿透率以药物浓度曲线下面积比计算(AUC_(脑脊液)/AUC_(血清))0~12 h为63.3%,12~24 h为59.0%;持续给药组0~12 h为25.4%,0~24 h为47.4%。以目标细菌MRSA95%的最低抑菌浓度(MIC_(90))为2 mg/L计算,常规给药组AUC_(0-24)/MIC_(90)为192,持续给药组AUC_(0-24)/MIC_(90)为184。结论神经外科术后患者早期使用标准剂量去甲万古霉素,常规及持续给药脑脊液内药物浓度均可达目标细菌的MIC_(90)。     

脑室腹腔分流术在脑膜转移患者治疗中的应用

目的 探讨脑室腹腔分流术在脑膜转移患者治疗中的应用价值。方法 回顾性分析 ７例接受 脑室腹腔分流术的脑膜转移患者的临床治疗过程及随访资料，统计术前、术后 ＫＰＳ评分进行 ｔ检验，并通过 Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法进行生存分析并绘制生存曲线。结果 术后第 ２天患者高颅压症状均缓解，术后 １周 ＫＰＳ 评分较术前平均提高２８.５７分（９０分 ｖｓ．６１.４３分），７例患者中位生存期１２个月（６.５～２６个月）；７例患者无 出血、堵管等严重并发症。结论 脑室腹腔分流术可缓解脑膜转移患者的颅高压症状，提高生活质量，为后 续的综合治疗提供治疗时机，从而提高患者的生存期。     

关于合成多肽药物中非对映异构体杂质的研究

目的 探讨多肽合成中非对映异构体杂质的研究和控制。方法 介绍多肽合成中氨基酸消旋的机制，从合成原料质量控制、工艺过程控制和检测方法选择等方面提供有益建议。结果 部分氨基酸消旋产生的非对映异构体杂质是合成多肽药物有关物质研究的重要内容之一。结论 应重视非对映异构体杂质的研究和控制。     

关于合成多肽药物中非对映异构体杂质的研究

目的 探讨多肽合成中非对映异构体杂质的研究和控制。方法 介绍多肽合成中氨基酸消旋的机制,从合成原料质量控制、工艺过程控制和检测方法选择等方面提供有益建议。结果 部分氨基酸消旋产生的非对映异构体杂质是合成多肽药物有关物质研究的重要内容之一。结论 应重视非对映异构体杂质的研究和控制。     

苯并间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸衍生物的合成及其PPARδ激动活性研究

目的设计合成苯并间二氧杂环戊烯-2,2-二羧酸衍生物,并研究其PPARδ激动作用,以期发现新颖的PPARδ激动剂。方法以芳香甲酰胺和邻苯二酚为起始原料,经十余步反应制得目标化合物;并用细胞水平的转染激动实验评价目标化合物的PPARδ激动活性。结果与结论合成目标化合物15个,其结构经核磁和质谱确证。初步生物活性评价结果显示,此类化合物对PPARδ具有一定的激动作用,其中XI-c1的最大激动作用达到阳性对照药GW501516的90%。     

苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸衍生物的合成及其PPAR6激动活性研究

目的设计合成苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二羧酸衍生物，并研究其PPARδ激动作用，以期发现新颖的PPARδ激动剂。方法以芳香甲酰胺和邻苯二酚为起始原料，经十余步反应制得目标化合物；并用细胞水平的转染激动实验评价目标化合物的PPARδ激动活性。结果与结论合成目标化合物15个，其结构经核磁和质谱确证。初步生物活性评价结果显示，此类化合物对PPARδ具有一定的激动作用，其中Ⅺ-c1的最大激动作用达到阳性对照药GW501516的90％。     

靶向CD30的抗体偶联药物Brentuximab vedotin研究进展

Brentuximab vedotin(Adcetris,SGN-35)是由美国西雅图基因公司(Seattle Genetics)和日本武田公司(Takeda)合作开发的一种靶向CD30的新型抗体偶联药物。本品通过布妥昔单抗(Brentuximab)将药物定向富集于肿瘤组织,并通过抗体介导的内吞作用在靶细胞内释放弹头药物彻底杀灭肿瘤,与传统药物相比具有更高的药效和安全性。至今,美国FDA已经获批其用于3种淋巴瘤适应证的治疗;与此同时,其扩大适应证及多种联合给药的相关临床试验结果同样鼓舞人心。笔者对Brentuximab vedotin的基本信息、作用机制、药动学、药效学等进行了概述,并结合其上市后的最新临床研究状况对该类药的研发趋势进行了展望。