甲状腺相关眼病免疫相关发病机制的研究现状与进展

甲状腺相关眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是Graves病最常见的甲状腺腺外表现，主要表现为上眼睑退缩、水肿、眶周组织红斑和眼球突出，进一步发展可影响患者视力甚至导致失明。TAO的发病机制不完全清楚，由多种因素共同影响，但是目前患者自身免疫的功能异常是TAO的主要发病因素。本文将从细胞免疫、自身抗原和自噬这几个方面阐述TAO免疫相关发病机制研究的现状与进展，为临床工作和相关研究提供参考。     

血清TRAb IgG亚型在甲状腺相关性眼病患者中的特征及临床意义

目的探讨血清TRAb IgG各亚型在不同活动分期甲状腺相关性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)患者中的分布特点,及其在评估TAO活动度中的价值。方法选取2018年8月至2019年2月郑州大学第一附属医院收治的TAO患者43例,依据临床活动度评分(clinical activity score,CAS)进一步分为活动期组(AP组,CAS≥3分,22例)和静止期组(IP组,CAS<3分,21例);Graves病患者(GD组)30例,桥本甲状腺炎患者(HT组)19例,并以同期健康体检者(NC组)50名作为正常对照。收集各组受试者临床基本资料,化学发光免疫法检测血清FT3、FT4、TSH、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)水平,酶联免疫吸附法检测血清TRAb IgG和IgG各亚型的百分结合率[binding rate in percentage,(B)],比较各亚型的阳性率和阳性亚型的相对含量。结果(1)与HT组相比,TAO组、GD组IgG1、IgG2阳性率降低,差异有统计学意义(P<0.05)。各疾病组间TRAb IgG亚型相对含量无明显差异(P>0.05)。(2)与IP组相比,AP组IgG1(B)、IgG1阳性率显著升高,IgG4(B)、IgG4相对含量显著降低(P<0.05)。(3)IgG1(B)与TAO活动度呈正相关(B=6.190,P=0.007),IgG4(B)越高越倾向于静止期,但差异无统计学意义(B=-16.390,P=0.052)。(4)活动率评估TAO处于活动期的受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.859(95%CI 0.746~0.973,P<0.05),当活动率为4.29时,约登指数最大,其判断敏感度为81.8%,特异度为81.0%。结论在TAO患者中血清TRAb IgG1水平升高提示疾病趋向活动期,IgG4水平升高提示疾病趋向静止期。活动率可为评估TAO是否处于活动期提供参考依据。     

Tocilizumab for the Management of Corticosteroid-Resistant Mild to Severe Graves’ Ophthalmopathy,a Report of Three Cases

ABSTRACT

Purpose: To discuss the use of tocilizumab in mild to severe Graves’ ophthalmopathy as corticosteroid-adjunctive therapy.

Methods: Retrospective case reports.

Results: Three patients with corticosteroid-resistant or advanced diplopia-associated Graves’ ophthalmopathy were subsequently treated with monthly intravenous tocilizumab at a dose of 8 mg/kg. None reported a past or present history of dysthyroidism. The adjunction of interleukin-6-receptor monoclonal antibody treatment was associated with a significant improvement in ocular symptoms, notably diplopia and proptosis, and functional prognosis in all patients, with one relapse approximately two months after the end of the treatment.

Conclusion: These clinical reports confirm the relative efficacy and tolerability profile of intravenous tocilizumab in severe or corticosteroid-resistant Graves’ ophthalmopathy.     

甲状腺相关眼病免疫相关发病机制及影响因素研究进展

甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是一种自身免疫性疾病,大多数患者同时伴随甲状腺功能异常的症状,具体发病机制还不清楚.目前普遍认为TAO与Graves'病相关,是抗甲状腺的抗体与眼部自身抗原发生的交叉反应.TAO主要影响眼外肌、眼眶脂肪组织和眼眶内结缔组织,表现为眼眶糖胺聚糖聚集、眼眶纤维化、脂肪组织增生及眼眶组织重塑、眼球外突.多种因素都可以导致TAO发生,包括遗传因素、免疫因素及其他因素.本文主要对TAO发病免疫相关机制及影响因素作一综述.     

可溶性CD40L促进甲状腺相关性眼病患者眼眶成纤维细胞增殖和透明质酸合成酶表达

目的 探讨可溶性CD40L(sCD40L)对甲状腺相关眼病(TAO)患者眼眶成纤维细胞(OFs)增殖和3种透明质酸合成酶(HAS)mRNA表达水平的影响,初步探讨sCD40L在TAO发病中的作用。方法 取5例TAO患者的眼眶成纤维细胞和2例正常人眼眶成纤维细胞进行原代培养,采用MTS比色法检测不同浓度及作用时间下的sCD40L对不同来源的眼眶成纤维细胞增殖的影响;实时荧光定量PCR技术检测不同浓度的sCD40L对两种不同来源的眼眶成纤维细胞的3种HAS基因表达水平的影响。结果 12.5ng/ml以上浓度的sCD40L作用后对TAO患者眼眶成纤维细胞有促增殖作用,而25ng/ml以上浓度的sCD40L作用后才能对正常人眼眶成纤维细胞有促增殖作用。TAO患者眼眶成纤维细胞HAS3 mRNA的合成受sCD40L的影响而增加,并且呈现出浓度和时间依赖的趋势。结论 sCD40L对TAO患者眼眶成纤维细胞的生长以及HAS3基因的表达均有明显刺激作用,提示sCD40L在TAO的病理过程中起一定作用。     

医学影像学评估甲状腺相关性眼病活动度的价值

甲状腺相关性眼病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一种器官特异性自身免疫性疾病，其治疗方案的确定及疗效观察依赖于临床活动度的评估。临床多以临床活动度评分（clinical activity score，CAS）作为TAO活动度的评价标准，但有一定的局限性。CT成像眼外肌形态学的定量分析（眼外肌总横截面积/眼眶面积比值）结果与CAS评分呈正相关；通过眼外肌T2 mapping MRI定量分析提示眼外肌T2值与TAO免疫抑制疗效密切相关，有助于评估TAO免疫抑制疗效； 99mTc-DTPA 眼眶SPECT/CT采用图像融合技术，一次显像可获得功能信息与解剖信息，可作为CAS的有效补充。现代医学影像学特别是功能影像学对TAO活动度的评估具有较大的应用价值。（眼科，2018, 27： 321-324）     

胰岛素样生长因子-1对甲状腺相关眼病眼眶成纤维细胞的促生长作用

背景 甲状腺相关眼病(TAO)是一种自身免疫性疾病,目前对其发病机制的研究主要集中在共同抗原上.胰岛素样生长因子-1(IGF-1)功能的发挥需要IGF-1受体(IGF-1R)的参与,IGF-1在促甲状腺激素受体(TSHR)的信号传导通路中也起着重要作用. 目的 探讨IGF-1对TAO患者眼眶成纤维细胞(OFs)增生及IGF-1R、TSHR表达的影响,探讨IGF-1在TAO发病机制中的作用. 方法 收集2016年3-6月于四川大学华西医院行TAO眼眶脂肪切除术取得的眶组织标本17例17份及正常人美容手术取得的眼眶组织4人4份,采用含体积分数5％胎牛血清的DMEM/F12培养液培养OFs.分别于培养液中加入不同质量浓度(0、50、100、125 μg/L)的IGF-1,采用MTS比色法绘制OFs生长曲线,评估IGF-1对TAO和正常来源OFs增生的影响;采用流式细胞术测定不同质量浓度IGF-1对TAO和正常来源OFs中IGF-1R、TSHR表达水平的影响.结果 TAO患者与正常人来源的OFs均生长良好,呈梭形,细胞质丰富,TAO患者与正常人来源的OFs形态学特点一致.培养的OFs波形蛋白呈阳性反应,结蛋白、S-100、肌红蛋白和角蛋白均呈阴性反应.不同质量浓度IGF-1作用后TAO组和正常组OFs增生均呈逐渐上升趋势,总体比较差异有统计学意义(F分组=219.639,P＜0.001;F质量浓度=17.752,P＜0.001),以100 μg/L IGF-1的促进作用最强.0、50、100、125 μg/L IGF-1作用后TAO组OFs中IGF-1R表达量分别为(0.009 1 ±0.008 7)％、(0.095 3±0.023 3)％、(0.083 7±0.0227)％和(0.070 9±0.024 1)％,正常组OFs中IGF-1R表达量分别为(0.002 3±0.000 6)％、(0.009 3±0.001 2)％、(0.0073±0.001 5)％和(0.008 3±0.001 2)％,其中50、100和125 μg/L IGF-1作用后各组OFs中IGF-1R表达量均高于无添加IGF-1者,TAO组OFs细胞中IGF-1R的表达量均明显高于正常组,差异均有统计学意义(均P＜0.05);0、50、100和125 μg/L IGF-1作用后TAO组和正常组OFs中TSHR表达量的总体比较差异均无统计学意义(F分组=0.133,P＞0.05;F质量浓度=0.004,P＞0.05). 结论 IGF-1对TAO患者和正常人OFs的生长均有促进作用并能上调OFs中IGF-1R的表达,但其对OFs中TSHR的表达变化无明显影响.     

甲状腺相关眼病患者干眼症患病率与泪膜功能及角膜状况研究

目的：研究甲状腺相关眼病(TAO)患者干眼症患病率与泪膜功能及角膜状况。

方法：选取2014-09/2016-08在本院接受治疗并确诊为TAO的患者218例436眼，依据TAO的临床活动度评分(CAS)把患者分成两组：评分≥4分为活动期患者，共72例144眼； 评分<4分为非活动期患者，共146例292眼； 依据患者病程情况分成三组，低于1a为短病程组，共133例266眼； 病程1～2a为中病程组，共40例80眼，大于2a为长病程组，共45例90眼； 对比患者进行角膜荧光素染色(FS)、泪膜破裂时间(BUT)和泪液分泌试验(S I t)检测情况。

结果：患者218例中共有138例276眼诊断是干眼症； 其中活动期患者患病率高于非活动期患者，差异有统计学意义(P<0.05)，短病程组患者患病率高于中病程组和长病程组，和长病程组对比差异有统计学意义(P<0.05)； 三组不同病程患者在BUT与S I t检测方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，在FL检测方面对比差异有统计学意义(P<0.05)； 非活动期患者和活动期患者在FS、BUT和S I t检测方面对比差异均有统计学意义(P<0.05)。

结论：多数TAO患者泪液分泌不充分、泪膜不够稳定，近1/3 TAO患者的角膜上皮出现损坏，患干眼病几率比正常人显著增加。     

Long-term improvement of clinical symptoms after endoscopic sinus surgery in patients suffered from endocrine ophthalmopathy and orbital complications of rhinosinusitis

Abstract

Background: Rhinosinusitis may cause serious complications, such as secondary orbital infections, resulting in expansion and erosion of process through the orbital wall.

Aims: The aim is to evaluate long-term outcome of ESS in patients suffered from endocrine ophthalmopathy and orbital complications of rhinosinusitis.

Material and methods: Thirteen patients with loss of vision, endocrine ophthalmopathy and orbital complication of rhinosinusitis were treated by ESS. Preoperative and postoperative vision was rated by best-corrected visual acuity (BCVA) testing. Nine (69%) have been reinvestigated after 6?years by ophthalmology examination and 10-point scale for assessment of clinical symptoms.

Results: The mean BCVA significantly increased after surgery comparing to results before surgery (0.84, 0.62; respectively) (p?=?.007). The mean values of 10-point scale for subjective assessment of symptoms 6?years after surgery were: headache 2.11, sinonasal pressure 1.72, subjective estimation of vision quality on the affected eye was 7.33 and olfaction 7.66. None of the patients developed impairment of vision loss in postoperative period.

Conclusions: Long-term outcome of ESS showed decreased symptoms in patients who had endocrine ophthalmopathy and orbital complication of rhinosinusitis.

Significance: ESS has numerous advantages for patients with orbital complication and vision loss comparing to conservative treatment and should be considered even in abscess absence.