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1.
目的研究独活凝胶贴膏穴位贴敷治疗类风湿关节炎(RA)模型家兔的药物代谢动力学(PK)与药物效应动力学(PD)。方法取10只健康新西兰雌性家兔,2只作为正常对照组;其余8只家兔肩胛区注射卵清蛋白佐剂构建RA模型,随机分为模型组(空白凝胶贴膏)和穴位给药组(独活凝胶贴膏),各4只。采用微透析取样技术对模型家兔的关节腔液取样,采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法测定关节腔液中独活有效成分二氢欧山芹醇当归酸酯和蛇床子素的含量,并建立PK参数;采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清中白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平,并计算抑制率,作为PD指标;采用WinNonlin ExamplesGuide 5.2.1软件拟合PK-PD模型。结果穴位给药组家兔关节腔液中蛇床子素一级吸收速率常数(k01)为0.22 h-1,一级消除速率常数(k10)为0.10 h-1,0~14 h的血药浓度-时间曲线下面积(AUC_(0~14 h))为6584.18(ng?h)/mL,吸收相半衰期(k01_LH)为2.54 h,消除相半衰期(k10_LH)为5.89 h,达峰时间(tmax)为5.70 h,达峰浓度(Cmax)为454.31 ng/mL;关节腔液中二氢欧山芹醇当归酸酯k01为0.20 h-1,k10为0.12 h-1,AUC_(0~14 h)为2185.67(ng?h)/mL,k01_HL为2.69 h,k10_HL为5.94 h,tmax为6.52 h,Cmax为150.53 ng/mL。穴位给药组家兔血清中IL-1β和TNF-α水平建立的抑制百分数(EIR)与药效中效应室浓度(Ce)的PK-PD模型方程分别为EIR=91.72Ce/598.35+Ce,EIR=95.72 Ce/568.08+Ce。结论蛇床子素和二氢欧山芹醇当归酸酯在RA模型家兔体内的PK行为与药效紧密联系,独活凝胶贴膏经穴位给药可达到预期疗效。  相似文献   
2.
IntroductionThe purpose of this study was to explore factors influencing meropenem pharmacokinetics (PKs) in critically ill patients by developing a population PK model and to determine the optimal dosing strategy.MethodsThis prospective observational study involved 12 critically ill patients admitted to the intensive care unit and treated with meropenem 1 g infused over 1 h every 8 h. Blood samples were collected on days 1, 2, and 5 immediately prior to dosing, and at 1, 2, 4, and 6 h after the start of infusion. Population PK parameters were estimated using nonlinear mixed-effects model software.ResultsMeropenem PK was adequately described using a two-compartment model. Typical values of total and inter-compartmental clearance were 9.30 L/h and 9.70 L/h, respectively, and the central and peripheral compartment volumes of distribution were 12.61 L and 7.80 L, respectively. C-reactive protein (CRP) was identified as significant covariate affecting total meropenem clearance. The probability of target attainment (PTA) predicted by Monte Carlo simulations varied according to the patients’ CRP. The PTA of 100% time above the minimum inhibitory concentration ≤2 mg/L for bacteria was achieved after a dose of 1 and 2 g infused over 4 h every 8 h in patients with CRP of 30 and 5 mg/dL, respectively.ConclusionThe findings of this study suggest that CRP might be helpful in managing meropenem dosing in critically ill patients. Higher doses and extended infusion may be required to achieve optimal pharmacodynamic targets.  相似文献   
3.
PurposeTo investigate the pharmacokinetics (PK) and early effects of conventional transarterial chemoembolization (TACE) using sorafenib and doxorubicin on tumor necrosis, hypoxia markers, and angiogenesis in a rabbit VX2 liver tumor model.Materials and MethodsVX2 tumor-laden New Zealand White rabbits (N = 16) were divided into 2 groups: 1 group was treated with hepatic arterial administration of ethiodized oil and doxorubicin emulsion (DOX-TACE), and the other group was treated with ethiodized oil, sorafenib, and doxorubicin emulsion (SORA-DOX-TACE). Animals were killed within 3 days of the procedure. Levels of sorafenib and doxorubicin were measured in blood, tumor, and adjacent liver using mass spectrometry. Tumor necrosis was determined by histopathological examination. Intratumoral hypoxia-inducible factor (HIF) 1α, vascular endothelial growth factor (VEGF), and microvessel density (MVD) were determined by immunohistochemistry.ResultsThe median intratumoral concentration of sorafenib in the SORA-DOX-TACE group was 17.7 μg/mL (interquartile range [IQR], 7.42–33.5 μg/mL), and its maximal plasma concentration (Cmax) was 0.164 μg/mL (IQR, 0.0798–0.528 μg/mL). The intratumoral concentration and Cmax of doxorubicin were similar between the groups: 4.08 μg/mL (IQR, 3.18–4.79 μg/mL) and 0.677 μg/mL (IQR, 0.315–1.23 μg/mL), respectively, in the DOX-TACE group and 1.68 μg/mL (IQR, 0.795–4.08 μg/mL) and 0.298 μg/mL (IQR, 0.241–0.64 μg/mL), respectively, in the SORA-DOX-TACE group. HIF-1α expression was increased in the SORA-DOX-TACE group than in the DOX-TACE group. Tumor volume, tumor necrosis, VEGF expression, and MVD were similar between the 2 groups.ConclusionsThe addition of sorafenib to DOX-TACE delivered to VX2 liver tumors resulted in high intratumoral and low systemic concentrations of sorafenib without altering the PK of doxorubicin.  相似文献   
4.
We administered FOLFOX (oxaliplatin (L-OHP) plus infusional 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin) to an hemodialysis (HD) patient with advanced gastric cancer (AGC), and investigated pharmacokinetics (PKs) and dialyzability of L-OHP. The patient was a 54-year-old Japanese man with a diagnosis of inoperable AGC. FOLFOX was instituted 3?h prior to the start of a 4?h HD period with the L-OHP and 5-FU doses reduced by 50% for the first cycle, and 30% reduced dose was administered for the second cycle. We performed an analysis of the PKs of L-OHP during these two cycles. Volume of distribution and area under the curve of the 30% reduced L-OHP dose were 56.7?L and 30.0?μg·h/mL, respectively. A dose reduction of L-OHP by 30%?50% may be advisable for the initial administration, given the need for careful administration of chemotherapy in HD patients, with particular attention to the development of hematological toxicities and neuropathy.  相似文献   
5.
目的制备延胡索乙素聚乳酸纳米粒,并考察其体内药动学。方法改良的自乳化溶剂挥发法制备聚乳酸纳米粒,测定平均粒径、Zeta电位、包封率、载药量、体外释药,透射电镜观察形态。大鼠随机分为2组,分别灌胃给予延胡索乙素及其聚乳酸纳米粒0??5%CMC?Na混悬液(20 mg/kg),于0、0.25、0.5、1、2.0、2.5、3、4、6、8、10、12 h采血,HPLC法测定延胡索乙素血药浓度,计算主要药动学参数。结果所得纳米粒呈球形,平均粒径为(176.18±5.21)nm,Zeta电位为(-11.1±1.5)mV,包封率为(76.64±0.23)%,载药量为(5.01±0.12)%,36 h内累积释放度低于30%,释药过程符合Weibull模型(r=0.9884)。与原料药比较,聚乳酸纳米粒tmax、t1/2延长(P<0.05,P<0.01),Cmax、AUC0-t、AUC0-∞升高(P<0.01),相对生物利用度增加至2.41倍。结论聚乳酸纳米粒可促进延胡索乙素体内吸收,改善其口服生物利用度。  相似文献   
6.
目的 采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定SD大鼠血浆中N-[(3-烯丙基-2-羟基)苯亚甲基]-2-(4-苄基-高哌嗪-1-基)乙酰肼富马酸盐(SM-1),并计算大鼠重复ig给药的药动学参数,评价SM-1的药动学特征。方法 将60只健康SPF级SD大鼠随机分为阴性对照组、溶媒对照组和SM-1低、中、高剂量组,每组16只动物(阴性对照组和溶媒对照组为6只动物),雌雄各半。每天ig给药1次,各组分别给予水、溶媒或SM-1 50、100、200 mg·kg-1,给药体积10 mL·kg-1,连续给药4周,于首次给药和末次给药阶段进行药动学采血测定。采用经验证的HPLC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中SM-1浓度。使用Phoenix WinNonlin 7.0软件进行血药浓度-时间数据分析与药动学参数计算。结果 SD大鼠ig给予SM-1后,在50~200 mg·kg-1剂量,SD大鼠体内的平均峰浓度(Cmax)及药时曲线下面积(AUC0~t)随剂量的增加而增加,各剂量组动物平均Cmax及AUC0~t比值与剂量比相近。连续给药后,低、中、高剂量组均未出现明显的蓄积。雌性大鼠SM-1的暴露高于雄性大鼠。结论 连续给药28 d后,SM-1在大鼠体内未出现明显的蓄积,雌性大鼠SM-1的暴露高于雄性大鼠。  相似文献   
7.
目的: 探讨生理发育因素对左乙拉西坦(LEV)在儿童体内药动学特征的影响,评价和优化LEV给药剂量,促进个体化用药。方法: 根据203例0.42~15岁癫痫患者的LEV血药浓度及相关临床资料建立群体药动学模型,考察生理发育因素对LEV药动学参数的影响方式和强度。基于模型,模拟和评价不同体质量和年龄段的儿童患者的LEV给药方案。结果: LEV在儿童体内的药动学特征符合一级吸收和消除的一室模型。在本研究中,LEV的表观分布容积和清除率的群体典型值经过体质量矫正后分别为0.54 L ·kg-1和0.082 L ·h-1 ·kg-1。年龄和体质量对LEV在儿童体内的清除率具有显著影响,可以用指数不固定的年龄成熟模型来表征上述关系。模拟结果显示,为了达到LEV的目标谷浓度范围,7.5~15 kg (0.6~3岁)、15~35 kg (3~10岁)和35~55 kg (10~15岁)的患者分别应采用的最优方案为20 mg ·kg-1 bid、15 mg ·kg-1 bid和10 mg ·kg-1 bid。给予体质量矫正剂量相同的LEV时,高年龄段儿童的谷浓度水平更高。结论: 本研究成功建立了LEV在儿童群体中的生理发育药动学模型,定量阐述了生理发育因素对LEV药动学的影响,可为不同发育程度的患者的个体化用药提供帮助。  相似文献   
8.
目的 考察高脂饮食对中国健康受试者单次口服甲磺酸仑伐替尼胶囊的主要药代动力学参数的影响。方法 63例健康受试者分别在空腹或高脂饮食条件下分别单次口服甲磺酸仑伐替尼胶囊4 mg,根据方案要求不同时间点采集静脉血样。用经过验证的高效液相色谱串联质谱法测定健康受试者血浆中仑伐替尼的浓度,所得血药浓度用Phoenix WinNonlin 8.2版药代动力学参数计算软件,用非房室模型计算药代动力学参数。结果 仑伐替尼胶囊空腹和高脂饮食后的主要药代动力学参数如下:Cmax分别为(66.18±16.91),(47.41±13.75)ng·mL-1;t1/2分别为(24.73±11.78),(25.35±9.76)h; AUC0-t分别为(731.16±178.61),(677.28±154.15) ng·mL-1·h; AUC0-∞分别为(759.36±190.78),(700.95±160.31)ng·mL-1·h;Tmax...  相似文献   
9.
10.
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