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1.

Background  Chemotherapy is the most frequently adopted adjuvant therapy of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), but the development of drug resistance reduces its effectiveness. Clarification of the mechanism of multidrug resistance (MDR) development in PDAC is needed to improve the therapeutic effect of chemotherapy. This study was aimed to investigate the molecular mechanism of MDR of PDAC and to identify genes associated with MDR development.
Methods  The gene expression profiles of cell line SW1990 and three drug-selected pancreatic chemoresistant sub-lines, SW1990/5-Fu, SW1990/ADM and SW1990/GEM, were obtained using an oligonucleotide microarray (Affymetrix HG U133 2.0 plus) that contained approximately 38 000 human genes. The microarray results were validated by real-time quantitative polymerase chain reaction and Western blot analysis.
Results  There were 165 genes and expressed sequence tags, some of which have never been linked to drug resistance, that were up- or down-regulated at least 2-fold in all resistant sub-lines when compared with SW1990. According to Gene Ontology annotation, differentially expressed genes related to MDR in pancreatic cancer belong to many functional families and with diverse biological processes. Genes related to antioxidant activity, apoptosis, the cell cycle, signal transduction and intracellular adhesion may undergo epigenetic changes preceding MDR development. A hierarchical clustering was conducted and several interesting clusters were discovered that may be primarily related to cell cycle and developmental regulation. A prediction rule was built from the expression profiles of 117 genes after support vector machine (SVM) analysis, and the prediction result was examined by cytotoxic testing. As a result, a differential gene expression pattern was constructed in multidrug resistant pancreatic cancer cells.
Conclusions  The findings of this study prove that construction of a chemoresistance prediction rule, based on gene expression patterns, is practical. These data provide new insights into the molecular mechanism of pancreatic cancer MDR development and may be useful for the detection and treatment of MDR in pancreatic cancer patients.

  相似文献
2.
药物转运蛋白对灯盏花素小肠吸收的影响   总被引:7,自引:0,他引:7       下载免费PDF全文
目的:研究药物转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白(MRP2)对灯盏花素小肠吸收的影响。方法:HPLC法测定大鼠肠液中灯盏花素的浓度,以大鼠在体单向灌流实验(SPIP)研究药物的小肠吸收,计算不含抑制剂药物组和含抑制剂药物组的小肠表观渗透系数(Papp)。结果:含P-gp抑制剂药物组与原药组相比,Papp没有显著变化;含MRP2抑制剂药物组与原药组相比,Papp显著增加。结论:P-gp对灯盏花素的小肠吸收基本没有影响,而MRP2可将吸收的灯盏花素从肠上皮细胞内又转运回肠腔,从而降低灯盏花素的吸收。  相似文献
3.
p53蛋白与非小细胞肺癌多药耐药性的关系   总被引:6,自引:4,他引:2  
目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗耐药性与p53蛋白表达的关系。方法对43例未经化疗的NSCLC组织进行体外化疗药物敏感性实验,观察细胞分别对紫杉醇、阿霉素、顺铂+吉西他滨3种用药方案的耐药情况,用免疫组织化学方法进行p53蛋白表达的检测,并将p53表达情况与化疗耐药性进行相关分析。结果43例中,22例(51.16%)对紫杉醇耐药,23例(53.49%)对阿霉素耐药,13例(30.23%)对顺铂+吉西他滨耐药,9例(20.93%)对3种用药均敏感,13例(30.23%)对3种用药均耐药。43例NSCLC p53蛋白阳性表达33例,阳性表达率76.74%,此表达与3种用药方案耐药性成正相关(P<0.05),且在鳞癌中的表达明显高于腺癌(P<0.05),但与分化程度无关(P>0.05)。结论p53蛋白在NSCLC细胞中过表达参与并介导了NSCLC化疗耐药的机制。  相似文献
4.
肿瘤多药耐药形成机制研究进展   总被引:4,自引:1,他引:3  
潘光栋  严律南 《医学综述》2009,15(8):1162-1164
恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势,化疗的应用也更加广泛和迫切,但多药耐药的存在严重影响了化疗的疗效,因此多药耐药的逆转一直是肿瘤研究领域的研究热点。随着分子生物学技术的发展,肿瘤多药耐药机制形成的研究越来越深入,更多的产生机制被揭示,以利于针对耐药形成的机制进行逆转。本文对肿瘤多药耐药机制的研究进展予以综述。  相似文献
5.
中药复方逆转肿瘤多药耐药的研究进展   总被引:4,自引:0,他引:4  
肿瘤的多药耐药(MDR)是化疗失败的主要原因,寻找选择性的MDR逆转剂已成为肿瘤研究领域的热点。合理使用中药联合化疗药物能够逆转肿瘤多药耐药,可起到一定的减毒增效作用。因此,中药低毒、高效的独特优势特点越来越受到国内外学者的广泛关注,复方注射液、复方药物血清、复方口服液、水煎浓缩液、粉剂等新剂型的开发亦使中药的疗效和应用范围得以扩大,在逆转肿瘤多药耐药方面取得了可喜的进展。  相似文献
6.
食管、贲门癌组织中P-糖蛋白与多药耐药相关蛋白的表达   总被引:4,自引:1,他引:3  
目的:检测食管癌、贲门癌组织中P-糖蛋白(P-gp)和多药耐药相关蛋白(MRP)的表达.方法:应用免疫组化方法检测50例食管癌、50例贲门癌及各自相应癌旁正常组织中P-gp和MRP的表达.结果:食管癌与相应癌旁正常组织中P-gp的阳性表达率分别为2%,2%,而MRP为76%和42%;贲门癌与相应癌旁正常组织中P-gp的阳性表达率为54%,30%,而MRP为42%与20%.食管癌组织中MRP的表达、贲门癌组织中P-gp和MRP的表达均高于相应癌旁组织(P<0.05).MRP与食管癌的分化程度有关,P-gp与MRP与贲门癌的分化程度有关(P均<0.05).2者与食管癌或贲门癌的浸润深度、淋巴结转移均无关(P>0.05).食管贲门癌组织中MRP与P-gp的表达无相关性(rs=0.173,P>0.05).结论:食管癌的多药耐药与MRP有关;而贲门癌的多药耐药则为P-gp和MRP共同参与.P-gp和MRP可反映食管贲门癌的分化程度,但不能反映其浸润和转移等生物学特征.  相似文献
7.
Ⅰ类整合子与耐亚胺培南铜绿假单胞菌多重耐药机制探讨   总被引:3,自引:0,他引:3  
目的:探讨Ⅰ类整合子在耐亚胺培南铜绿假单胞菌多重耐药中的作用。方法:收集天津市4所大型医院共67株临床分离的耐亚胺培南铜绿假单胞菌,进行Ⅰ类整合子筛选及药敏试验。结果:67株耐亚胺培南铜绿假单胞菌中有46株检出Ⅰ类整合子(68.7%);Ⅰ类整合子阳性IRPA和Ⅰ类整合子阴性ⅠRPA的多种药物耐药率无统计学差异。结论:Ⅰ类整合子可能不是导致耐亚胺培南铜绿假单胞菌多重耐药的主要原因。  相似文献
8.
汉防己甲素逆转白血病细胞株K562/A02耐药的机制   总被引:3,自引:0,他引:3  
目的:研究汉防己甲素(TTD)对白血病细胞株K562/A02多药耐药(MDR)逆转的机理。方法:以白血病细胞系K562及其耐药细胞系K562/A02为TTD作用的靶细胞。细胞水平检测实验分5组(K562组、K562/A02组、K562+ADM组、K562/A02+ADM组和K562/A02+TTD+ADM组),采用MTT法检测TTD对K562和K562/A02细胞的非细胞毒性剂量,流式细胞术检测细胞内阿霉素(ADM)的浓度,基因、酶学、蛋白水平检测实验分3组(K562组、K562/A02组和K562/A02+TTD组),采用RT-PCR法检测mdr1 mRNA的表达,免疫细胞化学方法检测谷胱甘肽S转移酶π(GST-π)和拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)的表达水平,Western-blotting法检测P-糖蛋白(P-gp)和bcl-2表达。结果:1.562 5 mg.L-1的TTD处理K562/A02细胞后,细胞内ADM的浓度较单用ADM组明显提高(P<0.01);与空白对照组比较,K562/A02细胞内mdr1mRNA/P-gp的表达量减少(P<0.01);GST-π和TopoⅡ表达无明显变化;凋亡抑制基因bcl-2的表达量减少(P<0.01)。结论:TTD主要通过增加细胞内ADM浓度,下调mdr1/P-gp和bcl-2表达逆转耐药。  相似文献
9.
目的:分析MCF-7/Adr及MCF-7细胞mdr-1基因启动子甲基化和组蛋白乙酰化状态,初步探讨乳腺癌多药耐药的表观遗传机制。 方法:用甲基化敏感PCR技术检测两个细胞系mdr-1基因启动子甲基化状态。实时定量PCR技术检测DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases,DNMTs) mRNA及组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs) mRNA的表达。光密度值法检测组蛋白H3和H4乙酰化水平。 结果:MCF-7细胞mdr-1基因启动子呈现高甲基化,MCF-7/Adr细胞mdr-1基因启动子呈现低甲基化。与MCF-7细胞比较,MCF-7/Adr细胞DNMT1,DNMT3a及DNMT3b mRNA表达显著下降(P<0.05)。MCF-7/Adr细胞组蛋白H3和H4乙酰化水平较MCF-7细胞明显升高(P<0.01)。与MCF-7细胞比较,MCF-7/Adr细胞HDAC1,HDAC2,HDAC7及SIRT1 mRNA的表达显著下降(P<0.01)。 结论:mdr-1基因启动子低甲基化、组蛋白H3和H4高乙酰化、DNMTs mRNA及HDACs mRNA低表达可能是介导MCF-7/Adr细胞MDR形成的重要表观遗传学因素。  相似文献
10.
目的探讨三磷酸腺苷结合转运蛋白G超家族成员2(ATP-binding cassette transporer G2,ABCG2)基因在食管癌组织中的表达及其意义。方法采用RT-PCR方法检测44例原发性食管癌患者的癌组织、癌旁组织(距离癌2cm)及食管切缘正常黏膜(距离癌5cm以上)ABCG2的mRNA表达。结果ABCG2在食管癌原发灶组织中有较高程度的表达,其表达量为0.77±0.11,而正常食管黏膜中的表达量为0.66±0.12;其在食管癌中的表达显著高于正常黏膜(P<0.01)。ABCG2在低分化鳞癌中的表达显著高于中-高分化鳞癌(P<0.05)。食管癌中ABCG2在年龄和性别间表达无显著性差异(P>0.05)。结论ABCG2在食管癌组织中高表达可能在某种程度上参与了食管癌原发性耐药及化疗中多药耐药的形成。其可作为一种新的引起多药耐药的分子,指导临床上食管癌的化疗。  相似文献
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