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1.
《Molecular therapy》2022,30(1):175-183
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  相似文献   
2.
3.
BackgroundObesity is associated with increased cardiovascular risk; however, the potential role of dysregulations in the adipose tissue (AT) metabolome is unknown.ObjectivesThe aim of this study was to explore the role of dysregulation in the AT metabolome on vascular redox signaling and cardiovascular outcomes.MethodsA screen was conducted for metabolites differentially secreted by thoracic AT (ThAT) and subcutaneous AT in obese patients with atherosclerosis (n = 48), and these metabolites were then linked with dysregulated vascular redox signaling in 633 patients undergoing coronary bypass surgery. The underlying mechanisms were explored in human aortic endothelial cells, and their clinical value was tested against hard clinical endpoints.ResultsBecause ThAT volume was associated significantly with arterial oxidative stress, there were significant differences in sphingolipid secretion between ThAT and subcutaneous AT, with C16:0-ceramide and derivatives being the most abundant species released within adipocyte-derived extracellular vesicles. High ThAT sphingolipid secretion was significantly associated with reduced endothelial nitric oxide bioavailability and increased superoxide generated in human vessels. Circulating C16:0-ceramide correlated positively with ThAT ceramides, dysregulated vascular redox signaling, and increased systemic inflammation in 633 patients with atherosclerosis. Exogenous C16:0-ceramide directly increased superoxide via tetrahydrobiopterin-mediated endothelial nitric oxide synthase uncoupling and dysregulated protein phosphatase 2 in human aortic endothelial cells. High plasma C16:0-ceramide and its glycosylated derivative were independently related with increased risk for cardiac mortality (adjusted hazard ratios: 1.394; 95% confidence interval: 1.030 to 1.886; p = 0.031 for C16:0-ceramide and 1.595; 95% confidence interval: 1.042 to 2.442; p = 0.032 for C16:0-glycosylceramide per 1 SD). In a randomized controlled clinical trial, 1-year treatment of obese patients with the glucagon-like peptide-1 analog liraglutide suppressed plasma C16:0-ceramide and C16:0-glycosylceramide changes compared with control subjects.ConclusionsThese results demonstrate for the first time in humans that AT-derived ceramides are modifiable regulators of vascular redox state in obesity, with a direct impact on cardiac mortality in advanced atherosclerosis. (The Interaction Between Appetite Hormones; NCT02094183)  相似文献   
4.
氧化应激(OS)是导致血管性认知障碍(VCI)的因素之一。尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)产生的活性氧(ROS)是VCI重要的致病分子。VCI的危险因素如高血糖及缺血/再灌注等在上游增加NOX的活化;其他危险因素如高龄、高血压及卒中是NOX依赖ROS产生的下游损伤。VCI的成因包括与NOX相关的危险因素及NOX依赖的ROS导致的细胞损伤。研究表明,抑制NOX活性可减轻认知障碍、降低其发生的危险因素。本文对NOX在VCI中的作用及其机制的研究进展进行综述。  相似文献   
5.
目的 探讨某口服液对高尿酸血症大鼠模型的作用。方法 取SD大鼠90只,按血尿酸水平随机分成6组,每组15只,分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组[别嘌醇27.0 mg/(kg·bw)] 、受试口服液低、中、高3个剂量组[1.67、3.33、10.00 ml/(kg·bw)],除正常对照组外,其余各组动物采用腺嘌呤+氧嗪酸钾诱导高尿酸血症,同时给予各受试液连续灌胃30 d,测定血清中尿酸、肌酐、尿素氮水平。取肾进行病理切片。结果 与模型对照组比较,受试口服液低、中、高剂量组实验末期血清尿酸和肌酐水平降低,差异有统计学意义(P<0.01);肾脏病理结果显示,与模型对照组比较,受试口服液中、高剂量组肾小管病变程度缓解。结论 受试口服液对大鼠高尿酸血症具有明显的改善作用。  相似文献   
6.
7.

Aims

We explored the effect of remote ischaemic conditioning (RIC) on endothelial function and on circulating mediators.

Methods and results

In 20 healthy male volunteers (mean age 31?±?10 years), flow-mediated dilation (FMD) was measured before and after 20?min of arm ischaemia, followed by reperfusion. Remote ischaemic conditioning (RIC) was performed by applying 3 cycles of 5?min of ischaemia of the leg at the onset of index arm ischaemia. Each volunteer underwent the IR-induced vascular injury protocol with and without RIC in a crossover study design.In the control group, IR significantly reduced FMD (5.9?±?2.9% before IR vs. 2.2?±?3.7% after IR; p?<?0.001). This effect was significantly attenuated by performing RIC (FMD of 5.5?±?3.1% before IR vs. 4.0?±?3.4% % after IR; p for interaction?=?0.01). Serum levels of SOD and ADMA increased significantly whereas MCP-1 and VEGF levels decreased significantly.Only changes in SOD levels were significantly related to the degree of RIC induced protection (r²?=?0.34; p?=?0.018).

Conclusion

RIC has protective effects against endothelial IR injury. Our biomarker study suggests that anti-oxidative stress mediators, such as SOD, seem to be more involved in the pathogenesis of RIC-induced protection in humans than angiogenesis factors or chemo-attractant cytokines.  相似文献   
8.
目的探讨糖尿病周围神经病变(DPN)大鼠坐骨神经烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(Nox4)表达改变及Nox4阻断剂VAS2870对DPN大鼠坐骨神经凋亡的影响。 方法40只8周龄雄性SD大鼠,平均体重( 203.5±6.4)g,30只大鼠一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ),其中20只患糖尿病,余10只大鼠淘汰;其余大鼠腹腔注射等体积柠檬酸溶液作为对照组(n=10)。8周后糖尿病大鼠建立DPN模型,采用随机数字表法将DPN大鼠分为2组,VAS2870组(n=10,尾静脉注射VAS2870 1 mg/kg,每日1次,共7 d)和DPN组(n=10,尾静脉注射等体积0.9%无菌NaCl溶液,每日1次,共7 d)。用PowerLab数据记录分析系统检测坐骨神经运动神经传导速度(MNCV)和感觉神经传导速度(SNCV),用荧光实时定量聚合酶链反应(PCR)检测坐骨神经Nox4、半胱氨酸天冬酶-3(caspase-3)、B细胞淋巴瘤因子-2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)mRNA表达,用蛋白印迹检测坐骨神经Nox4、caspase-3、Bcl-2、Bax蛋白表达水平,采用单因素方差分析比较各组间的差异,用Tukey检验进行两两比较。 结果DPN大鼠坐骨神经MNCV[(41.21±7.36)m/s]及SNCV[(30.39±7.66)m/s]均低于VAS2870组[(49.14±8.67)m/s,(38.95±6.24)m/s],VAS2870对MNCV及SNCV的下降具有减轻作用(q=3.58,4.53;均P<0.05)。DPN大鼠坐骨神经Nox4(4.72±0.42)、caspase-3(5.02±0.43)、Bax(5.63±0.82) mRNA(q=7.02,6.40,7.65;均P<0.05)及蛋白水平(0.86±0.10,0.78±0.17,0.95±0.13,q=7.83,9.15,6.87;均P<0.05)较对照组mRNA(5.79±0.53,6.90±0.79,7.39±0.67)及蛋白水平(0.59±0.13,0.45±0.14,0.64±0.14)表达上调,Bcl-2 mRNA(6.81±0.60,q=6.31,P<0.05)及蛋白水平(0.44±0.12,q=6.20,P<0.05)表达下调。VAS2870组Nox4、caspase-3、Bax mRNA(5.31±0.44,5.71±0.60,6.41±0.95)(q=3.66,2.98,4.02,3.38;均P<0.05)及蛋白水平(0.72±0.13,0.60±0.18,0.79±0.15)(q=4.24,5.78,3.83;均P<0.05)均低于DPN组,Bcl-2 mRNA(6.29±0.47)的及蛋白水平(0.56±0.12)表达均高于DPN组(q=3.38,2.81;均P<0.05),VAS2870部分逆转了Nox4、caspase-3、Bax、Bcl-2 mRNA及蛋白的表达水平。 结论DPN大鼠坐骨神经Nox4表达水平增高,通过调节凋亡相关蛋白caspase-3、Bax及Bcl-2表达促进坐骨神经凋亡;Nox4阻断剂通过减轻坐骨神经凋亡发挥恢复DPN大鼠坐骨神经传导速度的作用。  相似文献   
9.
目的观察虾青素通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶/活性氧(ROS)信号通路对过氧化氢(H2O2)诱导人胎盘滋养细胞HTR-8/SVneo的影响。方法实验分为空白组、模型组和实验组,每组8个复孔;实验组HTR-8/SVneo细胞预先以10 nmol·L^-1虾青素处理24 h,之后实验组和模型组细胞均以250μmol·L-1H2O2作用24 h;空白组未进行任何药物干预。以噻唑蓝(MTT)法检测各组HTR-8/SVneo细胞增殖情况,以DCF-DA荧光染色检测各组HTR-8/SVneo细胞内ROS水平,检测各组HTR-8/SVneo细胞培养上清中乳酸(LDH)及氧化应激指标含量,以蛋白质印迹法检测各组细胞NADPH氧化酶4(NOX4)、p22phox蛋白表达情况。结果干预后24 h,空白组、模型组及实验组HTR-8/SVneo细胞内ROS荧光强度值分别为2.76±0.43,34.15±2.34,15.61±1.85,LDH分别为(756.24±31.05),(1785.46±34.69),(1235.26±26.75)U·L^-1,超氧化物歧化酶(SOD)分别为(23.56±2.24),(10.04±2.02),(15.16±3.08)U·mg^-1,丙二醛(MDA)分别为(0.46±0.14),(0.96±0.21),(0.68±0.13)U·mg^-1,Nox4蛋白相对表达量分别为0.32±0.04,0.89±0.06,0.64±0.03,p22phox蛋白相对表达量分别为0.15±0.03,0.75±0.04,0.49±0.02,模型组分别与空白组和实验组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论虾青素对H2O2诱导人胎盘滋养细胞HTR-8/SVneo氧化应激损伤具有保护作用,可能与干扰NADPH氧化酶/ROS信号通路活性有关。  相似文献   
10.
目的观察益精方对腺嘌呤不育症肾阳虚大鼠睾丸支持细胞间连接黏附分子(JAM)及闭合小环蛋白(ZO)表达的影响。方法选用48只健康的SPF级Wistar雄性大鼠,2月龄,按随机数字表法,平均分为正常组、模型组、复方玄驹组、益精方组,每组12只。造模成功后,各给药组灌胃相应药物,连续20 d。然后处死大鼠,摘取睾丸和附睾,采用计算机精子分析系统计数精子密度和精子活动率;采用免疫组化方法测定大鼠睾丸支持细胞间JAM及ZO表达。结果与正常组比较,模型组精子密度、精子活动率、JAM及ZO表达均显著降低(P0.01)。与模型组比较,复方玄驹组和益精方组精子活动率、精子密度均显著升高(P0.05),益精方组JAM及ZO表达显著增加(P0.05)。结论益精方能够通过调控JAM及ZO的表达,修复腺嘌呤法诱导的肾阳虚模型大鼠的睾丸支持细胞紧密连接蛋白的损伤。  相似文献   
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