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1.
胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是因肝脏等靶组织对胰岛素敏感下降导致高胰岛素血症、糖耐量受损的一种病理性反应。IR作为2型糖尿病典型的病理特征,其发病机制是抗糖尿病研究的焦点。本文就糖尿病状态下的糖代谢、脂代谢、氧化应激、线粒体功能障碍、内质网应激、炎症与肝脏胰岛素抵抗相关信号通路的分子生物学机制进行综述,为糖尿病治疗提供新思路及理论指导。 相似文献
2.
目的 探讨长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)BCYRN1在结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal NK/T- cell lymphoma,ENKTCL)糖酵解激活中的作用及其机制。方法 收集2010—2021年于首都医科大学附属北京同仁医院诊治的236例ENKTCL患者信息,分析空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)与无疾病进展生存(progression-free survival,PFS)的相关性;采用qRT-PCR检测32例初诊ENKTCL患者组织中的BCYRN1含量并分析其与PFS的相关性。利用质粒转染法构建过表达BCYRN1(OE-BCYRN1组)和干扰BCYRN1(shBCYRN1组)的ENKTCL SNK-6细胞株,采用Screen QuestTM比色法检测葡萄糖摄取能力,用乳酸检测试剂盒检测乳酸的生成能力;采用qRT-PCR和Western blot法检测糖酵解关键分子PKM2、HIF-1α、SLC2A1、LDHA和PDK1的表达水平;分别添加蛋白合成抑制剂、溶酶体抑制剂或激活剂后观察BCYRN1对PKM2稳定性的影响。采用RNA pull-down和RNA结合蛋白免疫沉淀(RIP)实验判断BCYRN1与PKM2相互作用的模式。结果 236例ENKTCL患者中,高血糖组(FBG>5.6 mmol/L)49例,正常血糖组(FBG≤5.6 mmol/L)187例,高血糖组5年PFS率低于低血糖组(32.1% vs 63.7%,P<0.001);BCYRN1高表达组3年PFS率低于低表达组(26.1% vs 82.5%,P=0.014)。干扰BCYRN1后,ENKTCL SNK-6细胞对葡萄糖的摄取量和乳酸生成水平均显著降低(均P<0.05);过表达BCYRN1后,糖酵解关键分子PKM2、HIF-1α、SLC2A1、LDHA和PDK1的表达量均显著升高(均P<0.05)。应用蛋白合成抑制剂(放线菌酮)分别处理SNK-6细胞3 h和6 h后,OE-BCYRN1组中PKM2的降解比例均显著低于OE-CTRL组(均P<0.05),而shBCYRN1组中PKM2的降解比例均显著高于shCTRL组(均P<0.05)。经溶酶体抑制剂(Leupeptin)处理后shBCYRN1+Leupeptin组的PKM2降解比例明显下降(P<0.01);经溶酶体激活剂(6-Aminonicotinamide,6-AN)处理后OE-BCYRN1+6-AN组的PKM2降解比例显著增加(P<0.001)。RNA pull-down和RIP实验显示BCYRN1基因可与PKM2蛋白发生直接相互作用。结论 BCYRN1可能通过溶酶体途径上调PKM2表达而激活ENKTCL糖酵解途径。 相似文献
3.
4.
目的 基于网络药理学方法和分子对接技术探究冬虫夏草抗肿瘤的作用机制。方法 利用TCMSP、CNKI、PubMed、Drugbank、Stitch和Swiss target prediction等平台检索冬虫夏草的化学成分和作用靶点;通过GeneCards、OMIM等数据库筛选肿瘤相关基因,运用Cytoscape 3.7.2构建冬虫夏草活性成分-靶点网络,通过String数据库对关键靶点构建网络互作(PPI)网络,并进行基因本体(GO)基因和京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,最后利用AutoDock Vina软件和Pymol软件对药物有效活性成分和关键靶点进行分子对接验证。结果 共得到冬虫夏草22个化合物,86个抗肿瘤共同靶点,主要包括环加氧酶(PTGS)2、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARG)、胱天蛋白酶3(CASP3)、JUN基因等关键靶点。GO分析与KEGG通路结果显示,冬虫夏草抗肿瘤涉及到多种生物学过程以及PPAR、花生四烯代谢、5-羟色胺信号通路等多种信号通路。将关键化合物和靶点进行分子对接,提示冬虫夏草抗肿瘤可能的前5个主要活性成分11,14-二十碳二烯酸、花生四烯酸、黄豆黄素、胆甾醇和豆甾醇与关键靶点PTGS2、PTGS1、PGR、HMGCR和CNR1均能自发结合。结论 初步探讨了冬虫夏草抗肿瘤的主要活性成分、相关靶点及相关通路,发现冬虫夏草可以通过多成分、多靶点、多通路抗肿瘤,为后期实验验证提供了参考依据。 相似文献
5.
目的研究异牡荆素(ISO)对非小细胞性肺癌(NSCLC)细胞的影响和潜在的机制。方法将A549和H1650细胞分别分为空白组、低剂量实验组(4μmol·L-1 ISO)和高剂量实验组(16μmol·L-1 ISO)。用噻唑蓝法检测NSCLC细胞活性,用肿瘤球形成实验检测NSCLC细胞的细胞球形成率,用Western blot法检测NSCLC细胞凋亡、自我更新、无翅型MMTV整合位点家族/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路相关蛋白的表达水平。结果与空白组比较,低、高剂量实验组中A549和H1650细胞在24,48和72 h的细胞活性均显著降低。低、高剂量实验组和空白组中A549细胞的细胞球形成率分别为(4.18±0.45)%,(2.01±0.67)%和(6.02±0.57)%,切割的半胱氨酸蛋白酶-3相对表达量分别为0.24±0.08,1.25±0.13和0.06±0.07,SRY相关高迁移率族盒蛋白-2相对表达量分别为0.49±0.04,0.25±0.03和1.00±0.09,Kruppel样因子4相对表达量分别为0.68±0.04,0.44±0.03和1.01±0.06,Wnt1相对表达量分别为0.63±0.06,0.28±0.04和1.00±0.06,β-catenin相对表达量分别为0.41±0.05,0.22±0.03和1.01±0.09;与空白组比较,低、高剂量实验组中A549细胞的上述指标的差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。上述3组中H1650细胞的上述指标也呈现一致的现象。结论ISO可能通过抑制Wnt/β-catenin信号通路来抑制NSCLC细胞活性和自我更新,并促进其凋亡。 相似文献
6.
《Drug discovery today》2022,27(1):82-101
WNT/β-catenin signaling orchestrates various physiological processes, including embryonic development, growth, tissue homeostasis, and regeneration. Abnormal WNT/β-catenin signaling is associated with various cancers and its inhibition has shown effective antitumor responses. In this review, we discuss the pathway, potential targets for the development of WNT/β-catenin inhibitors, available inhibitors, and their specific molecular interactions with the target proteins. We also discuss inhibitors that are in clinical trials and describe potential new avenues for therapeutically targeting the WNT/β-catenin pathway. Furthermore, we introduce emerging strategies, including artificial intelligence (AI)-assisted tools and technology-based actionable approaches, to translate WNT/β-catenin inhibitors to the clinic for cancer therapy. 相似文献
7.
目的探讨盐皮质受体对脂多糖(LPS)诱导巨噬细胞炎症复合体激活的作用,并探讨其机制。 方法对小鼠巨噬细胞系RAW264.7,用LPS、嘌呤受体激动剂腺苷5′-(3-硫代三磷酸盐)四锂盐(ATP-γ-s)、盐皮质激素醛固酮(Ald)干预建立NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎症复合体模型;运用盐皮质受体阻滞剂螺内酯(SPI)、P2X7嘌呤受体拮抗剂(A438)对LPS诱导的炎症复合体模型进行干预,分为生理盐水(NS)组、LPS组、LPS+SPI组、LPS+A438组、LPS+SPI+A438组,实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)法检测各组NLRP3炎症复合体的基因表达水平;使用三磷酸腺苷(ATP)检测试剂盒,检测LPS、Ald作用于RAW264.7细胞后培养上清ATP水平,并检测SPI对上述过程的干预作用。 结果LPS、Ald、ATP-γ-s干预RAW264.7细胞,细胞NLRP3的基因表达水平分别较NS组上调(2.51±0.42)、(2.22±0.28)、(2.07±0.11)倍,差异均有统计学意义(均P<0.05);SPI、A438单独干预或SPI+A438同时干预,可以下调NLRP3的表达至NS组的(1.39±0.20)、(1.31±0.15)、(1.25±0.09)倍,均较LPS组显著下降(均P<0.05)。LPS、Ald干预RAW264.7显著提高了细胞上清ATP水平,而SPI干预显著降低了LPS、Ald干预所致ATP释放,差异均有统计学意义(均P<0.05)。 结论SPI可能是通过阻断盐皮质受体以降低胞外ATP的释放,从而抑制LPS导致的NLRP3炎症复合体的激活。 相似文献
8.
9.
10.
目的: 探讨水飞蓟宾(silybin,SB)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)所致大鼠急性肾损伤的保护作用及机制。方法: 选用45只雄性SD大鼠,随机分为空白组(CTRL)、模型组(LPS)和水飞蓟宾给药组(LPS+SB)。LPS+SB组连续5 d灌胃给药(每日100 mg·kg-1),其他组采用等体积0.9%氯化钠溶液同步处理,第5天时LPS组与LPS+SB组灌胃给药2 h后腹腔注射LPS(10 mg·kg-1),CTRL组采用0.9%氯化钠溶液同步处理,8 h后经腹主动脉取血并收集肾脏组织;ELISA试剂盒检测血清、TNF-α和IL-6水平变化;生化试剂盒检测肌酐和尿素氮指标;HE染色观察肾组织病理学变化;Western blot法检测肾组织核转录因子-κB(NF-κB)、Nod样受体蛋白3(NLRP3)和相关蛋白的表达情况。结果: SB能够明显降低血清和组织中TNF-α和IL-6炎症因子水平,显著改善大鼠肾脏功能,减轻肾组织病理性损伤;Western blot结果表明SB可以抑制LPS所致NLRP3炎症相关蛋白的表达和NF-κB通路的激活。结论: SB可有效改善LPS所致大鼠肾损伤,作用机制可能与抑制NLRP3炎症小体激活以及调控NF-κB信号通路有关。 相似文献