盐酸埃他卡林对自发性高血压大鼠血浆生化指标及炎症相关因子的影响

目的观察盐酸埃他卡林(Ipt)对自发性高血压大鼠血浆生化指标及炎症相关因子的影响。方法SHR大鼠在2月龄进入实验,体重200～250g,雌雄不限,随机分为6组:SHR对照组5只,WKY对照组5只,Ipt 3个剂量1、3、9mg·kg~(-1)·d~(-1)治疗组各6只,苯那普利(Ben)6mg·kg~(-1)·d~(-1)治疗组6只。灌胃给药每天1次,8wk后处死动物,检测血浆Glu,Tcho,TG,LDL-c,HDL-c, BUN,Cr,UA,Ins,hs-CRP,IL-6,TNF-α等指标。结果SHR大鼠对照组较WKY大鼠对照组,血浆BUN,Cr,UA显著增高(P＜0．05),血糖、血脂无显著差异(P＞0．05),经Ipt 1、3、9mg·kg~(-1)·d~(-1)及Ben 6mg·kg~(-1)·d~(-1)治疗后,血浆BUN,Cr,UA降至正常;SHR大鼠与WKY大鼠对照组比较,血浆Ins、hs-CRP、TNF-α、IL-6显著增高,Ipt 3、9mg·kg~(-1)·d~(-1)剂量治疗后,较SHR对照组大鼠均显著降低(P＜0．05),1mg·kg~(-1)·d~(-1)剂量及Ben治疗后,无明显改变(P＞0．05)。结论盐酸埃他卡林及苯那普利均能有效地改善肾功能,盐酸埃他卡林3、9mg·kg~(-1)·d~(-1)剂量治疗后能降低血浆Ins、TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎症相关因子。     

盐酸埃他卡林对清醒脑卒中易感型自发性高血压大鼠的降压作用

目的　与常用的阳性对照药相比较 ,评价盐酸埃他卡林 (iptakalimhydrochloride ,Ipt)单次用药的急性降压特征和多次用药的实验治疗作用。方法　在清醒SHRsp上 ,用套尾法观察Ipt的降压作用。结果与结论　在急性降压试验中 ,与给药前基础血压值比Ipt0 .75、1.5、3.0、6 .0mg·kg-1,po,可使SBP分别下降 19、2 3、31、4 9mmHg。Ipt口服降压作用确切、起效快、作用持久、平稳 ;给药后 3～ 5h达降压高峰 ,降压有效时间在 5～ 9h ;在药理剂量下 ,Ipt降压强度和降压作用持续时间具有剂量依赖关系 ;在降压的同时对HR的影响小。在实验治疗试验中 ,Ipt1、2、4、8mg·kg-1,po ,qd× 30d使平均SBP分别下降 2 3、2 5、32、37mmHg ,降压作用具有剂量依赖性 ,Ipt反复用药到 15d和 30d时 ,其降压幅度和持续时间 ,以及对HR的影响与急性降压试验的结果基本一致 ,提示反复口服Ipt其降压作用无明显耐药现象。     

盐酸埃他卡林对正常大鼠肺内动脉平滑肌细胞钾电流的影响

目的　观察盐酸埃他卡林 (Iptakalimhydrochloride ,Ipt)对大鼠动脉平滑肌细胞钾电流的作用。方法　用胶原酶I消化、分离大鼠肺内动脉平滑肌细胞 ,用全细胞记录 (wholecellrecording)技术记录细胞钾电流 ,通过浴槽内给药 ,观察药物对钾电流的影响。结果　以给药前记录钾电流为 10 0 % ,在给予盐酸埃他卡林 1.0、10 0 .0 μmol·L-1后 ,1min记录的钾电流幅度分别为(114 .9± 3.8) % (n =8)和 (114 .0± 3.5 ) % (n =5 ) ,与溶媒对照组 (87.0± 3.5 ) % (n =8)相比 ,有显著性差异 (P <0 .0 1)。在相同条件下给予吡那地尔 (Pinacidil) 1.0 μmol·L-1后 ,钾电流幅度为 (93.6± 4 .1) % (n =8) ,与溶媒对照组相比无显著性差异(P >0 .0 5 ) ;但当吡那地尔浓度增加到 10 0 .0 μmol·L-1时 ,钾电流幅度为 (12 8.1± 13.3) % (n =4 ) ,与溶媒对照组相比有显著性差异 (P <0 .0 1)。结论　Ipt对动脉平滑肌细胞钾电流有增强作用。     

盐酸埃他卡林对内皮素1诱导人离体肺动脉收缩的拮抗作用

目的 研究新型ATP敏感性钾通道(KATP)开放剂埃他卡林(IPT)对内皮素1(ET-1)诱导的人离体肺动脉收缩的影响及其机制.方法 建立ET-1诱导人离体肺动脉收缩的量效反应曲线和时效反应曲线,以吡那地尔(PIN)为阳性对照,研究IPT不同浓度累积给药的舒张血管效应.结果 在0.05～50 nmol/L浓度范围内,ET-1呈浓度依赖性地引起肺动脉收缩.其半数有效浓度±95%可信区间(EC50±L95)为(10.19±1.26) nmol/L,曲线斜率±标准差(b±sb)为0.905±0.186,相关系数r=0.91.在10-13～10-3 nmol/L浓度累积给药时,IPT呈浓度依赖性地拮抗ET-1诱导的肺动脉环收缩.其半数抑制浓度IC50为27.11 nmol/L.结论 IPT可以显著拮抗ET-1诱导的肺动脉收缩,其机制在于开放肺动脉平滑肌细胞上的KATP通道.IPT可以有效舒张人肺血管.     

盐酸埃他卡林对缺氧性肺动脉高压转化生长因子β1及其受体表达的影响

目的研究新型ATP敏感的钾通道开放剂(KATPCO)盐酸埃他卡林(IPT)对缺氧性肺动脉高压(HPH)肺组织转化生长因子β1(TGFβ1)及其受体表达的影响。方法SD大鼠随机分成IPT处理组1(对正常氧浓度饲养环境中的大鼠给予IPT1．5mg／kg灌胃)、IPT处理组2(对每日缺氧饲养的大鼠给予IPT1．5mg／kg灌胃)和正常对照组及HPH模型组(给予5ml／kg生理盐水灌胃)。测定各组大鼠肺组织1℃FH及TGFβ RⅠ mRNA表达和肺血管平滑肌细胞TGFβ1及TGFβRⅠ阳性细胞数。结果HPH大鼠较正常大鼠肺组织TGFβ1转录水平mRNA的表达显著增加，而TGFβRⅠ mRNA的表达减少。HPH大鼠肺血管平滑肌细胞TGFβ1蛋白质水平表达亦增加，而TGFβRⅠ阳性细胞数下降。IPT能显著抑制HPH组TGFH的表达。IPT显著上调HPH组TGFβRⅠ的表达。IPT处理组1与正常对照组大鼠比较，TGFβ1 mRNA及TGFβ1阳性细胞数稍有下降；TGFβ RⅠmNA及TGFβRⅠ阳性细胞数稍有增加，但差异无显著性。结论HPH的增殖因素TGFH增加。IPT可抑制HPH的这种增殖，可能的途径为TGFβ受体信号系统。     

ATP敏感性钾通道开放剂埃他卡林对高原脱习服的影响

目的：观察长期口服埃他卡林对高原脱习服的影响。方法：该临床研究采用随机双盲安慰剂平行对照试验方法,随机分为埃他卡林试验组和安慰剂对照组,两组受试者分别为39例和17例。其中,受试者分别口服埃他卡林片（5mg／片,1次／日）或安慰剂（1片／日）,连续服用药物7个月,下山到3700m停留2d并停止服药,再返回到海拔1400m的平原地区,自返回平原的第2、4、6天,进行高原脱习服症状调查,随访受试者的高原脱习服症状并进行症状评分。结果：长期驻扎在5200～5380m高海拔地区的受试者,返回平原后第2、4、6天,分别有82．4％、52．9％、23．5％的人员产生显著的高原脱习服症状,长期口服埃他卡林,高原脱习服发生率分别为43．6％、30．8％、38．5％;安慰剂对照组返回平原后脱习服反应程度的评分,在第2、4、6天分别为（6．0±1．9）、（4．6土1．0）、（3．8±1．5）分,埃他卡林治疗组分别为（4．4±2．4）、（3．3±1．8）、（4．0±1．5）分,两组比较,在返回低海拔第2、4天,高原脱习服反应的发病率及发病程度均显著减少,第6天的数据两组之间差别无统计学意义。结论：高原地区长期口服埃他卡林可显著减轻高原脱习服的发病程度,降低高原脱习服的发生率,预防高原脱习服。     

Iptakalim inhibits nicotine-induced enhancement of extracellular dopamine and glutamate levels in the nucleus accumbens of rats

Iptakalim (Ipt) is a novel ATP-sensitive potassium channel opener. It has been reported that Ipt inhibited cocaine-induced dopamine and glutamate release, suggesting that Ipt may regulate drug addiction. Recently, we found that Ipt blocked nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)-mediated currents in a heterologously expressed SH-EP1 cell line and in native midbrain dopamine neurons. In the present study, we examined whether Ipt prevents nicotine-induced neurotransmitter release in the nucleus accumbens (NAc) using in vivo microdialysis methods in awake, freely moving rats. Ipt was administered through a microdialysis probe, following systemic administration of nicotine (0.5 mg/kg, s.c.). The results show that acute nicotine treatment induced an increase of both dopamine and glutamate levels in the rat NAc, and that Ipt significantly attenuated nicotine's effects in a concentration-dependent manner. Therefore, Ipt may serve as a novel compound to block nicotine-induced dopamine and glutamate release in the brain reward center, in turn decreasing nicotine reinforcement and dependence.     

Hypoxic Pulmonary Hypertension (HPH) and Iptakalim,a Novel ATP‐sensitive Potassium Channel Opener Targeting Smaller Arteries in Hypertension

Hypoxic pulmonary hypertension (HPH) is a serious and potentially devastating chronic disorder of the pulmonary circulation. Attempts to use drugs in the therapy of hypoxic pulmonary hypertension indicated the importance of prevention or reduction of vasoconstriction as well as of the reversal of remodeling within the cardiovascular system. Iptakalim (2,3‐dimethyl‐N‐(1‐methylethyl)‐2‐butylamine), a novel ATP‐sensitive potassium channel opener, has the desired effects on hypoxic pulmonary arteries. Iptakalim decreases the elevated mean pressure in pulmonary arteries, and attenuates remodeling in the right ventricle, pulmonary arteries and airways. Moreover, iptakalim has selective antihypertensive effects: it significantly lowers arterial pressure in hypertensive animals, but has little if any effect in normotensive animals. In HPH iptakalim has selective effects on smaller arteries. Long‐term iptakalim therapy decreases expression of sulfonylurea receptor 2 and of mRNA of inwardly rectifying potassium channel in smaller arteries of spontaneously hypertensive rats. Iptakalim inhibits the effects of endothelin‐1, reduces the intracellular calcium concentration and inhibits the cell cycle in smooth muscle cells of pulmonary arteries. There is no evidence for the development of tolerance to the long‐lasting antihypertensive action of iptakalim. At therapeutic doses iptakalim has no effects on the central nervous, respiratory, digestive, or endocrine systems. It has a broad therapeutic range, so that it can be safely used in the therapy of HPH.     

格列本脲对抗高血压新药盐酸埃他卡林心血管作用的影响

目的　在不同的动物模型上观察ATP敏感性K+ 通道拮抗剂格列本脲对盐酸埃他卡林心血管作用的影响。方法　以无损伤性套尾法测定清醒自发性高血压大鼠血压及心率 ,用四导生理记录仪记录麻醉正常血压大鼠股动脉压 ,用SMUP PC软件记录心功能参数。结果　在清醒自发性高血压大鼠上 ,盐酸埃他卡林 1 5mg·kg- 1 po的降压作用确切、平稳 ,持续时间长 ,对心率的影响轻 ,特异性ATP敏感性K+ 通道拮抗剂格列本脲 50mg·kg- 1 po既能对抗也能预防盐酸埃他卡林 1 5mg·kg- 1 po的降压作用 ,并且格列本脲 1 2 5mg·kg- 1 ·po- 50mg·kg- 1 po的预防性对抗效应具有剂量依赖性。在麻醉正常血压大鼠上 ,盐酸埃他卡林 0 1 2 5～ 2 0mg·kg- 1 iv可剂量依赖性地降低外周血压、减慢心率、抑制心脏收缩及舒张功能。同样条件下 ,吡那地尔 1 0mg·kg- 1 iv与硝苯地平 1 0mg·kg- 1 iv也具有上述作用。特异性ATP敏感性K+ 通道拮抗剂格列本脲 2 0mg·kg- 1 iv能完全拮抗盐酸埃他卡林 0 5mg·kg- 1 iv及吡那地尔 1 0mg·kg- 1 iv的心血管作用 ,不影响硝苯地平 1 0mg·kg- 1 iv的心血管作用。结论　盐酸埃他卡林的心血管作用与硝苯地平不同 ,与吡那地尔相似 ,具备ATP敏感性K+ 通道激活剂的药理学特征     

盐酸埃他卡林对高血压肾脏损害的保护作用

目的研究盐酸埃他卡林(Ipt)对自发性高血压大鼠(SHR)肾脏损害的实验治疗学作用。方法将30只SHR分为Ipt1、3、9mg·kg-1·d-13个剂量组,贝那普利3mg·kg-1·d-1治疗组及SHR空白对照组,另设同月龄WKY大鼠为正常对照,灌胃给药每天1次,给药12周,观察其对大鼠的血压、心率、尿蛋白、肾组织病理改变以及血液和肾组织内皮素(ET-1)和转化生长因子(TGF)-β1影响。结果实验12周内,SHR对照组血压和心率进行性增高。Ipt3个剂量组均能有效降低SHR的血压,Ipt3、9mg·kg-1·d-1还可抑制SHR心率加快的趋势。而且Ipt1、3、9mg·kg-1·d-1均可减少尿蛋白排泄量,延缓肾小动脉的重塑,改善肾功能,降低SHR血液及肾组织ET-1和TGF-β1浓度的含量。但Ipt3、9mg·kg-1·d-1剂量组延缓SHR肾小动脉的重塑较1mg·kg-1·d-1剂量组明显。结论Ipt1、3、9mg·kg-1·d-1剂量组均在有效地控制SHR血压的同时,对SHR肾脏具有保护作用,此作用可能与其抑制血液及肾组织局部ET-1和TGF-β1水平有关。