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1.
抗肿瘤Polo样激酶1抑制剂的研究进展   总被引:1,自引:1,他引:0       下载免费PDF全文
Polo样激酶1(PLK1)是一种结构和功能高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞有丝分裂阶段发挥重要的作用。在人类80%的肿瘤类型中,PLK1过度表达,而在正常组织中,该激酶很少表达。临床治疗中,该激酶的过度表达是多种肿瘤不良预后的标志之一。PLK1抑制剂可以对细胞有丝分裂的多个阶段产生作用,如阻碍中心体成熟、纺锤体形成和胞质分裂等,从而诱导分裂混乱、扰乱周期进程并最终导致肿瘤细胞死亡。因此,对PLK1的研究是抗肿瘤药物开发中的热点之一。本文综述了不同化学结构类型的PLK1抑制剂的临床前研究及若干化合物的临床研究进展。  相似文献
2.
整合素αvβ3小分子抑制剂的设计及活性测定   总被引:1,自引:0,他引:1  
目的 通过计算机虚拟筛选,寻找整合素αvβ3的小分子抑制剂,并对其活性进行测定。方法 基于整合素αvβ3的胞外区及其配体复合物三维晶体结构,用DOCK(分子对接)对小分子三维数据库进行筛选。通过细胞黏附抑制实验对挑选出的化合物进行生物活性测定,然后挑选高活性的化合物进一步进行损伤迁移实验和人脐静脉内皮细胞管腔样结构形成抑制实验,验证化合物对整合素αvβ3的作用。分子图像学方法分析高活性化合物和受体之间的作用模式。结果用DOCK程序对三维化合物库筛选后挑选出得分高的前1000个化合物,按化学特性和类药性的不同将化合物分类,最终选择并购买了50个代表性化合物进行进一步生物学活性测定。50个化合物中7个化合物显著抑制细胞黏附活性,其中2个化合物的半数抑制浓度(IC50)在100μmol/L以下。选择其中活性最高的取代苯基双胍类化合物进一步进行研究,结果显示此类化合物能够剂量依赖性地抑制高表达整合素αvβ3的M21细胞在玻璃体黏连蛋白上的损伤迁移,并显著抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导的人脐静脉内皮细胞管腔样结构的形成。分子图像学结果显示高活性化合物的双胍部分以“舒展”的方式伸入到金属离子依赖性结合位点中,并能够和其中的第220位谷氨酸(Glu)形成稳定的氢键。结论通过计算机虚拟筛选结合生物活性测试,得到了一类靶向整合素αvβ3的全新的先导化合物。  相似文献
3.
近年来银屑病免疫学发病机制的研究得到了令人瞩目的进展,为银屑病的治疗带来了崭新的前景,特别是针对重要的免疫发病环节已经研制出了多种靶向外用治疗药物,多项临床Ⅰ、Ⅱ期试验中的几类外用制剂主要瞄准JAK/STAT、PED4、IRS-1、VEGF受体和TrkA等细胞因子或选择性抑制信号通路的小分子抑制剂为靶点,为银屑病的外用药物治疗提供了更多新的选择。  相似文献
4.
炭疽病是由炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)引起的恶性传染病,炭疽菌进入宿主后产生的炭疽毒素是感染者致死的主要原因.炭疽毒素含有2种具有酶催化活性的蛋白质——致死因子和水肿因子,以及1种共同的结合和转运蛋白质——炭疽保护性抗原,炭疽保护性抗原分别与上述两种因子组成致死毒素和水肿毒素.现阶段治疗炭疽病的主要药物为抗生素,但抗生素只能杀灭人体组织内的部分炭疽热孢子和细菌,不能抵抗孢子和细菌在体内产生的毒素,因而需要开发抑制炭疽毒素的新型药物.本文主要综述近年来国际上对靶向保护性抗原、致死因子和水肿因子的炭疽毒素小分子抑制剂的主要研究进展.  相似文献
5.
溴结构域和末端外结构域(BET)Bromodomain已成为可用于治疗癌症和其他人类疾病的新靶标.目前已发现了几类有效的选择性小分子BET Bromodomain抑制剂,且多种已处于临床开发中.临床前和临床数据已证明BET Bromodomain抑制剂有良好的前景,但也存在耐药性等潜在缺陷.目前人们正在尝试将具有不同作用机制的靶标与BET Bromodomain组合,开发基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂.本文综述了激酶/BET小分子抑制剂、组蛋白去乙酰化酶/BET小分子抑制剂及BET蛋白降解剂,为后续针对BET蛋白更深入的研究提供思路.  相似文献
6.
目的 探讨红树林老鼠筋内生真菌来源内酯类化合物D1952抗肿瘤作用及分子机制.方法 分子对接技术寻找D1952的潜在靶点,四甲基二氮唑蓝(MTF)比色法研究D1952抗肿瘤谱;脱氧核糖核酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)、PI染色法、免疫印迹法(Western blotting)检测D1952对细胞周期和凋亡的影响及相关信号通路蛋白的变化.结果 细胞周期蛋白激酶2(CDK2)是D1952的潜在靶点;D1952能有效抑制21种肿瘤细胞的增殖,且对MDA-MB-435的半数抑制浓度(IC50)为1.11 μmol/L.TUNEL染色可见肿瘤细胞凋亡明显;流式细胞术表明其能将MDA-MB-435细胞阻滞于G1/S期,且D1952能促进PARP的切割、导致p-RB降低和p21的表达增加.结论 红树林老鼠簕内生真菌来源化合物D1952具有较好的抗肿瘤活性,并有望成为靶向CDK2的抗肿瘤先导化合物.  相似文献
7.
埃博拉病毒(EBOV)是导致人和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性RNA病毒,感染者死亡率极高。目前临床上对于EBOV感染以支持治疗为主,尚无经系统临床验证有效的特异性治疗手段。处于研发阶段的抗EBOV药物主要包括小分子抑制剂、蛋白和核酸等三大类,其中小分子抑制剂类药物的种类最多,作用机制最为多样。本文针对EBOV的感染复制周期中的病毒及宿主靶标,总结了临床前和处于临床试验阶段的抗EBOV小分子抑制剂的研究进展。  相似文献
8.
Bcl-2蛋白家族作为抗肿瘤药物的作用靶点受到广泛关注,在研究其蛋白家族成员结构和功能的基础上,靶向Bcl-2小分子抑制剂不断被发现,本文介绍了细胞凋亡与Bcl-2蛋白家族间相互作用机制,并对Bcl-2小分子抑制剂的研究进展进行综述,以期为抗肿瘤药物的研发提供思路。  相似文献
9.
急性髓系细胞白血病(AML)是成年人最常见的急性白血病,FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变是AML中发现的第1个突变,其所引发的AML预后甚差。近年来,一些FLT3靶向抑制剂显示出了对体内FLT3信号通路传导的抑制,为AML的治疗提供了新途径。本文对FLT3激酶抑制剂,按结构分成吲哚酮类、吲哚并咔唑类、苯并咪唑/吡唑类、喹啉、喹喔啉和喹唑啉类、三环类、嘧啶类等共7类进行综述。  相似文献
10.
组蛋白赖氨酸乙酰化的识别是组蛋白乙酰化参与表观遗传调控的关键步骤,乙酰化的组蛋白赖氨酸可以被bromodomains(BRDs)结构域所特异性的识别,从而招募染色质调控因子到特定区域,协同完成基因表达调控。其中作用于bromodomain and extra-terminal(BET)蛋白家族的BRD结构域的小分子抑制剂在抗炎和抗肿瘤方面显示出巨大的潜力。本文通过对与BET bromodomain靶点相关的疾病、BET bromodomain结构、BET bromodomain小分子抑制剂的化学结构分类及其构效关系等多方面进行总结,为设计和开发高活性的BET bromodomain小分子抑制剂提供参考依据。  相似文献
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