丹酚酸B的心血管药理研究进展

丹酚酸B是传统中药丹参水溶性提取物中含量最高的有效成分。研究表明,丹酚酸B对动脉粥样硬化、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤、高血压、血栓等心血管疾病具有保护作用。本文对丹酚酸B在心血管疾病方面的药理作用、分子机制及其药代动力学特征的最新研究进展进行总结,为丹酚酸B及其相关丹参制剂的进一步研究和应用提供基础。     

低浓度乙醇对血管内皮细胞损伤的保护作用

目的研究乙醇对氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的人脐带静脉内皮细胞损伤的保护作用与内源性一氧化氮合酶抑制物的关系。方法在培养的人脐带静脉内皮细胞中加入ox-LD(L100μg/ml)诱导内皮细胞损伤。检测细胞培养液中非对称性二甲基精氨酸(ADMA)、丙二醛(MDA)、乳酸脱氢酶(LDH)、一氧化氮(NO)和肿瘤坏死因子-(αTNF-α)的含量。结果体外给予ox-LD(L100μg/ml)显著诱导内皮细胞损伤,增加培养液中ADMA、MDA、LDH和TNF-α水平,而降低NO水平。两个剂量乙醇(5或15μg/ml)均能显著抑制ox-LDL所致ADMA、MDA、LDH和TNF-α浓度升高和NO的降低。结论低剂量乙醇对ox-LDL诱导的人脐带静脉血管内皮细胞损伤有保护作用,其保护作用与降低ADMA和TNF-α浓度有关。     

铁坏死:缺血/再灌注后心肌细胞死亡的一种新方式

铁坏死是一种新的细胞死亡方式,受到细胞内多条信号通路严密调节,包括铁稳态调节途径、胱氨酸谷氨酸反向转运体途径和电压依赖性阴离子通道途径等。虽然有证据表明铁坏死参与了心肌缺血/再灌注损伤,但仍有许多问题尚待解决,如铁坏死主要发生在缺血/再灌注的哪个阶段?铁坏死的发生是否必须有铁离子参与?阐明铁坏死的发生过程和机制对于寻找防治心肌缺血/再灌注损伤新药具有重要意义。     

骨形成蛋白Ⅱ型受体信号通路与肺动脉高压:新进展与希望

骨形成蛋白2型受体(BMPR2)基因突变与肺动脉高压(PAH)关系的揭示被认为是21世纪该研究领域最重大的发现之一。BMPR2基因突变与大部分遗传性PAH和部分特发性PAH患者的发病有关。临床和动物研究均表明,BMPR2介导的BMP信号通路在PAH发生发展过程中扮演重要角色。近年来,不断深入的研究逐步揭示了BMPR2信号通路参与PAH发病的重要机制,以该信号通路为治疗靶点的可能性正被逐渐揭示。本文以BMPR2信号通路与PAH的关系为基础,从遗传学、表观遗传学和炎症反应机制等角度进行综述,介绍PAH研究领域的最新进展。     

酮的心血管药理作用研究进展

酮是广泛存在于植物和真菌的一类多酚类化合物,现已分离出数十种衍生物。该类化合物具有广泛的药理作用。在心血管系统,酮及其衍生物能减轻心脏缺血性损伤、抗动脉粥样硬化、舒张血管、抗血小板聚集和血栓形成,其机制与抑制炎症反应和氧化应激有关。     

调节性坏死:认识和防治损伤相关性疾病的新途径

坏死也受到信号通路严密调控,称为调节性坏死,包括程序性坏死(necroptosis)、铁坏死(ferroptosis)、parthanatos和亲环素D(Cyp D)依赖的坏死等,它们与损伤相关性疾病如缺血性心脏病、脑卒中、神经退行性疾病等的发生、发展和预后密切相关。阐明各种调节性坏死的信号传导途径和调控机制,对于寻找损伤相关性疾病的防治药物和指导临床治疗具有深远意义。     

黄花倒水莲皂苷C抑制非对称二甲基精氨酸诱导的细胞间黏附因子表达及其机制

目的 研究黄化倒水莲皂苷C对非埘称_二甲基精氨酸(ADMA)诱导的细胞间黏附因子(sICAM-1)表达的抑制作用及其机制. 方法应用酶联免疫吸附法测定内皮细胞培养液中的slCAM-1;应用凝胶迁移率实验法检测细胞内核因子кB(NF-кB)活性;采用荧光法检测细胞内活性氧水平. 结果 ADMA(30 μmol/L)孵育内皮细胞(12、24、48 h)呈时间依赖性地增加细胞上清液中sICAM-1[(138.02±16.40)、(194.52±11.14)、(274.28±13.11)ng/L]和活性氧含量[(75.64±5.22)、(100.18±11.15)、(107.23±13.45)U];ADMA(3～30μmol/L)孵育内皮细胞24 h呈浓度依赖性地增加细胞上清液中sICAM-1含量[(136.14±10.77)、(189.21±21.25)、(221.24μ23.45)ng/L];预先给予L-精氨酸0.5 mmol/L和吡咯烷二硫基甲酸盐10μmol/L可显著抑制上述效心;皂苷C(1、3、10 μmol/L)可呈浓度依赖性地抑制ADMA诱导的细胞内活性氧含量增加[(85.33±8.68)、(70.69±7.65)、(59.12±4.15)U]、NF-κB激活及sICAM-1[(336.58±23.32)、(203.27±25.18)、(174.13±14.53)ng/L]表达,预先给予L-精氨酸(0.5 mmol/L)和PDTC(10μmol/L)可抑制ADMA诱导的细胞内活性氧含量增加[(58.44±9.52)U和(54.12±4.47)U]、NF-κB激活及sICAM-1表达((132.56±12.96)ng/L和(136.17±11.18)ng/L]. 结论黄花倒水莲皂苷C可抑制ADMA所诱导的slCAM-1水平升高,该作用与抑制内皮细胞内活性氧/NF-κB途径有关.     

NLRP3炎性小体介导曲妥珠单抗增强多柔比星所致心脏毒性的作用

目的研究NLRP3炎性小体是否介导曲妥珠单抗增强多柔比星所致心脏毒性的作用。方法对野生型小鼠和NLRP3基因敲除小鼠腹腔注射曲妥珠单抗和(或)多柔比星建立心脏毒性动物模型。小动物多普勒超声检测小鼠心功能(小鼠左室舒张末期内径LVDd、心脏射血分数EF和左室短轴缩短率FS);分离血清,生化分析仪检测血清中心肌肌钙蛋白T(cTnT)、肌酸激酶(CK)和肌酸激酶同工酶(CKMB)水平;HE染色、WGA-FITC染色和TUNEL染色分别检测心肌组织病理改变、心肌细胞肥大和凋亡情况,NLRP3免疫组化检测心肌组织NLRP3的表达变化,Western印迹检测NLRP3炎性小体的活化水平(NLRP3、ASC和Caspase1-p20的蛋白表达)。结果野生型小鼠经腹腔注射多柔比星,M型超声心动图显示LVDd增加,EF和FS降低,血清中cTnT、CK和CK-MB水平显著升高,心肌组织肌纤维排列紊乱、心肌细胞肥大和凋亡增加,NLRP3在心肌组织的表达增高。多柔比星可上调心肌组织NLRP3、ASC和Caspase 1-p20的蛋白表达,表明炎性小体的活化。多柔比星联用曲妥珠单抗可进一步增强上述心脏毒性和心肌组织NLRP3的活化,表明NLRP3炎性小体可能介导曲妥珠单抗增强多柔比星所致心脏毒性的作用。相比野生型小鼠组,敲除NLRP3基因可减少曲妥珠单抗增强多柔比星所致心脏毒性的作用,进一步证实NLRP3炎性小体的介导作用。结论曲妥珠单抗通过活化NLRP3炎性小体增强多柔比星所致的心脏毒性。     

吴茱萸次碱通过抑制TLR4/NF-κB信号通路保护大鼠心肌缺血/再灌注损伤

目的研究吴茱萸次碱是否通过抑制Toll样受体4(TLR4)/NF-κB信号通路保护大鼠心肌缺血/再灌注(I/R)损伤,以及其作用是否与促进降钙素基因相关肽(CGRP)释放有关。方法 SD大鼠在I/R前10 min静脉注射吴茱萸次碱和capsazepine(给吴茱萸次碱前2 min静脉注射),然后结扎左冠状动脉前降支缺血60 min,再灌注3 h。测定心肌梗死面积、血浆中CGRP浓度和血清中肌酸激酶的活性;RTPCR分析心肌组织TLR4 mRNA表达水平;免疫组织化学方法检测心肌组织TLR4和NF-κB蛋白表达水平。结果吴茱萸次碱(100、300μg·kg~(-1))能明显降低心肌梗死面积和血清肌酸激酶活性,增加血浆CGRP浓度(P<0.05)。与I/R组比较,预先给予吴茱萸次碱也能明显降低TLR4 mRNA和蛋白表达以及NF-κB蛋白表达(P<0.05)。这些作用可被预先给予选择性辣椒素受体拮抗剂capsazepine(1.5 mg·kg~(-1))所取消。结论吴茱萸次碱通过抑制TLR4/NF-κB信号通路保护心肌I/R损伤,此作用与促进CGRP释放有关。     

降钙素基因相关肽介导的药物药理学效应

降钙素基因相关肽(CGRP)是感觉神经纤维释放的主要神经递质,广泛分布于中枢和外周组织。在心血管系统,CGRP除了强效舒血管作用外,还能保护缺血心肌,减轻心脏重构。硝酸甘油的抗心绞痛作用及吴茱萸次碱的降压作用和减轻心脏重构作用均与促进CGRP合成与释放有关。在胃肠道,CGRP参与胃肠功能的调节并能减轻胃黏膜损伤,吴茱萸次碱、辣椒素及其衍生物通过促进CGRP的合成和释放对多种因素诱导的胃黏膜损伤具有保护作用。