靶向MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展

Mixed lineage leukemia 1(MLL1)是组蛋白甲基转移酶SET家族的成员之一。MLL1与WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY-30组成MLL1甲基转移酶复合物调控组蛋白H3的第4位赖氨酸的甲基化水平，对造血系统的发育和血细胞的更新至关重要。部分白血病患者体内存在因MLL1基因易位而产生的致癌蛋白——MLL1融合蛋白，MLL1融合蛋白在发挥其致癌作用时需要功能完整的MLL1酶复合物，故靶向MLL1-WDR5的蛋白-蛋白相互作用成为治疗MLL1融合型白血病的潜在策略。本文对MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的生物学机制、结构信息以及抑制剂进行了系统的总结，并结合已报道数据对该领域进行了展望，以期为后续研究提供参考。     

治伤巴布剂对大鼠急性软组织损伤模型P38MAPK、AKT信号通路的影响＊

目的 观察治伤巴布剂对急性软组织损伤（acute soft tissue injury， ASTI）模型p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、丝/苏氨酸蛋白激酶（AKT）信号通路的影响，探讨治伤巴布剂干预ASTI的可能作用机制。方法 将40只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为正常对照组、模型对照组、治伤巴布剂组、p38MAPK信号通路抑制剂组、AKT信号通路抑制剂组，每组8只。除正常对照组外，其余四组均予以左侧后肢小腿ASTI造模。造模成功后，治伤巴布剂组于标记部位立即予治伤巴布剂（修剪成1.5x3cm大小）外敷，并用胶布固定；其余四组均予等剂量赋形剂（修剪成1.5×3 cm大小）外敷处理，胶布固定；持续外敷，共持续24 h。p38MAPK信号通路抑制剂组在造模前30 min予腹腔注射p38MAPK信号通路抑制剂SB203580（400 μg/kg/天）1次；AKT信号通路抑制剂组在造模前30 min予腹腔注射AKT信号通路抑制剂perifosine（20 mg/kg/天）1次。分别于0（造模前）、2h、4h、8h、12h、24h测量受伤小腿肌肉处的周长，并计算肌肉肿胀率（muscle swelling rate，MSR）。24 h药物干预结束后，采用颈椎脱臼法处死大鼠。后将左侧后肢小腿损伤中心部位进行取材，分成三份。一部分用于观察组织病理学形态变化；一部分用于逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）p65 mRNA、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）mRNA、白细胞介素-1β（IL-1β）mRNA表达水平；剩下部分用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测骨骼肌组织TNF-α、IL-1β含量水平及蛋白质免疫印迹（Western-blot）法测定p38MAPK、AKT、NF-κB p65、核因子抑制蛋白α（inhibitor kappa B alpha， IκBα）表达水平。结果 与正常对照组相比，模型对照组MSR显著增加（P<0.01）；病理形态学上，骨骼肌组织可见大面积肌细胞排列紊乱，肌细胞变性坏死，间质内可见红细胞聚集及大量炎症细胞浸润；骨骼肌组织TNF-α、IL-1β含量水平显著升高（P<0.01）；磷酸化p38MAPK（p-p38）/总p38MAPK（t-p38），磷酸化-AKT（p-AKT）/总-AKT（t-AKT）明显升高（P<0.01），NF-κB p65及NF-κB p65mRNA表达水平明显升高（P<0.01）。与模型对照组相比，治伤巴布剂组MSR在治疗第8 h、12 h、24 h显著下降（P<0.01），且在治疗第24 h，其MSR较p38MAPK、AKT信号通路抑制剂组下降更明显（P<0.05）；病理学评分显著下降（P<0.01），且较p38MAPK、AKT信号通路抑制剂组下降更显著（P<0.05）；骨骼肌组织TNF-α、IL-1β含量水平明显下降（P<0.01），且较p38MAPK、AKT信号通路抑制剂组更显著（P<0.05）；p-p38/t-p38及p-AKT/t-AKT明显下降（P<0.01），NF-κB p65及NF-κB p65 mRNA表达水平显著下降（P<0.01），且较p38MAPK、AKT信号通路抑制剂组在降低NF-κB p65及NF-κB p65 mRNA相对表达值方面更显著（P<0.01）。结论 治伤巴布剂可能同时对p38MAPK、AKT信号通路产生了一定的抑制作用，引起NF-κB活性下调，NF-κB p65蛋白的表达下调，进而引起骨骼肌组织TNF-α、IL-1β炎性细胞因子含量水平下调，减轻ASTI炎症反应，从而改善ASTI。     

利用酵母双杂交系统筛选NKD1结合蛋白质北大核心

目的:酵母双杂交技术筛选结肠癌细胞中与裸角质层同源蛋白1(naked cuticle homolog 1,NKD1)相互结合的蛋白质,从而进一步了解NKD1。方法:以结肠癌细胞SW480的cDNA为模板,克隆NKD1基因,并将其成功构建在pGBKT7诱饵载体上。利用酵母双杂交技术从结肠癌SW480细胞文库进行筛选。结果:初步筛选获得13个阳性克隆菌株。经测序,在数据库中BLAST比对后,共确定为8种不同基因编码的蛋白片段。回转实验进一步验证了这8种不同基因编码的蛋白均能够激活酵母双杂交系统中的His3、Ade2和LacZ报告基因。这8种不同基因中的4种基因编码的蛋白片段为YWHA蛋白家族成员,其中2种都是编码YWHAE蛋白片段。在结肠癌HCT116细胞中通过免疫共沉淀实验进一步验证,NKD1与YWHAE在结肠癌细胞中可以相互结合。结论:结肠癌细胞中,证实YWHAE是NKD1结合蛋白质,通过调控胰岛素的敏感性,进而调控结肠癌细胞对葡萄糖的摄入。     

Study on the Value of Ultrasound Elastography Combined with Plasma miRNA Expression in the Early Detection of Breast Cancer

Background: Breast cancer (BC) is the most common malignant tumor in women, and its morbidity and mortality are increasing each year, due to the lack of specific clinical symptoms in the early stage of BC, and the lack of diagnostic methods for early breast cancer. Therefore, identifying an effective diagnostic method for early BC has become urgent. Materials and Methods: Breast lesions with a histological diagnosis that were examined by ultrasonic elastography (UE) in our department from June 2020 to December 2021 were reviewed. qRT-PCR was performed to measure the expression levels of miR-144-5p and miR-26b-5p in the plasma of patients with BC. The receiver operating characteristics (ROC) curve and area under the curve (AUC) were used to investigate the potential diagnostic value of miR- 144-5p, miR-26b-5p and the elastographic score in BC. Results: The ultrasonic elastography score(UES) was found to be significantly upregulated in BC compared with that in benign breast lesions, and the AUC, sensitivity and specificity were 0.809, 0.717 and 0.806 for distinguishing BC from benign breast lesions, respectively. miR-144-5p and miR-26b- 5p were found to be upregulated in the plasma of BC patients, and miR-144-5p+miR-26b-5p had 0.781 sensitivity and 0.780 specificity for the diagnosis of BC. Furthermore, we found that the diagnostic performance of miR-144-5p and miR-26b-5p combined with UES for BC had 0.913 sensitivity and 0.890 specificity. Conclusions: The combination of plasma miR-144-5p, miR-26b-5p and UES has a very high clinical application value for the early detection of BC.     

基于PBPK模型混苯作业职业病危害的风险评估方法与应用

目的 研究苯、甲苯、二甲苯、乙苯等混合性有机物职业暴露所致健康危害的定量风险评估方法，预测混苯作业职业暴露所致职业病危害的风险，为实施风险管理提供技术依据。方法 选取某涂料生产企业作为研究对象，依据健康风险评估的基本步骤，考虑苯、甲苯、二甲苯及乙苯在人体内代谢的交互作用，基于PBPK模型模拟上述化学物质混合物同时在人体内的代谢过程，并利用计算机软件求解结果。结果 通过计算得到长期混苯作业有关苯的终生致癌风险值：水性涂料生产线工人7.43×10-3，溶剂型涂料生产线工人1.21×10-4，两者致癌风险均高于可接受风险水平1×10-4；影响中枢神经系统的非致癌风险指数（HI）：水性涂料生产线工人1.45~19.06，溶剂型涂料生产线工人0.15~1.69；混苯作业造成中枢神经系统损伤的风险较高，尤其是水性涂料生产线风险极高。结论 本研究建立的工作场所混苯作业职业病危害的风险评估方法可预测苯致癌风险及混合有机物对中枢神经系统影响的非致癌风险范围，为混合性有机物职业暴露所致职业病危害的预防控制提供了技术支持。     

中青年楼宇人群的家庭医生签约服务需求满足状况及影响因素研究

背景 上海市正逐步将家庭医生签约服务拓展至楼宇功能社区，目前中青年楼宇人群的服务需求满足状况尚不知晓。研究中青年楼宇人群的家庭医生签约服务需求满足状况，分析其影响因素，可以为制定和调整家庭医生楼宇服务相关政策提供参考。 目的 探讨中青年楼宇人群的家庭医生签约服务需求满足状况，并分析其影响因素。 方法 于2019年12月至2020年12月，在上海市虹口区、浦东新区、静安区采用典型抽样法抽取楼宇，在选中楼宇内采用整群随机抽样法抽取中青年人群（18~59岁）开展问卷调查，共回收有效问卷2 272份，本研究以其中有家庭医生服务利用经历的1 137例受试者为研究对象。涉及的主要调查内容为受试者的社会人口和经济学特征、健康状况、对家庭医生签约服务的了解度及家庭医生签约服务需求满足状况（包括基本服务需求、个性化服务需求两方面，均采用Likert 5级评分法）。采用多元有序Logistic回归分析中青年楼宇人群家庭医生签约服务需求满足状况的影响因素。 结果 39.61%（425/1 073）的受试者表示家庭医生签约服务比较满足/完全满足其基本服务需求，39.01%（419/1 074）的受试者表示家庭医生签约服务比较满足/完全满足其个性化服务需求。多元有序Logistic回归分析结果显示：户籍、职业类别、年收入、自评健康状况、对家庭医生"1+1+1"签约服务了解度、对家庭医生信任度、对家庭医生服务能力评价是中青年楼宇人群基本服务需求满足状况的影响因素（P<0.05）；性别、年收入、患慢性病情况、对家庭医生"1+1+1"签约服务了解度、对家庭医生团队组成了解度、对家庭医生服务能力评价是中青年楼宇人群个性化服务需求满足状况的影响因素（P<0.05）。 结论 约40%的楼宇人群认为家庭医生签约服务能够满足其基本服务需求/个性化服务需求，主要影响因素可概括为楼宇人群的社会经济状况、健康状况、对家庭医生签约服务的认知度、家庭医生的服务能力4个方面。建议加强对家庭医生签约服务的宣传，并针对楼宇人群特点和差异化需求，为其定制个性化的服务方案；同时，着力提升家庭医生服务能力，丰富签约服务内涵。     

熊磊教授基于“脾为痰源”辨治儿童癫痫临证思路探赜

熊磊教授以理脾为本，将治痰贯穿始终。根据小儿脾常不足、肾常虚、肝常有余的生理特点，癫痫发作期治疗主以涤痰开窍，辅以理气健脾，同时配合活血化瘀通窍与平肝息风潜阳。主要选方为柴芍温胆汤、天麻钩藤饮、桃红四物汤加减；缓解期则以补肾养肝为主，兼以健脾化痰，主要选方为杞菊地黄丸合定痫丸加减，取得较好临床疗效。     

滋肾育胎丸加减方预防ACA阳性者不良妊娠结局的效果及机制研究＊

目的 探讨滋肾育胎丸加减方预防抗磷脂抗体（ACA）阳性者不良妊娠结局的效果及机制研究。方法 选取2016年2月至2019年2月我院收治的89例ACA阳性，先兆性流产或有习惯性流产（RSA）史患者，将采用西医治疗的40例作为对照组，将采用西医联合滋肾育胎丸加减方治疗的49例作为观察组，比较两组中医证候疗效、中医证候积分、ACA-IgA、ACA-IgM、ACA-IgG、凝血指标［血小板聚集功能（PAF）、活化蛋白C（PC）、抗凝血酶（AT）、纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）］、Th1/Th2细胞因子［干扰素γ（IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）］、妊娠结局、安全性。结果 治疗2周后检测ACA，观察组2例未降低，对照组11例未降低，观察组未降低患者占比低于对照组（P<0.05）；观察组总有效率100.00%高于对照组85.00%（P<0.05）；观察组治疗4周、7周后中医证候积分低于对照组（P<0.05）；观察组治疗4周、7周后ACA-IgA、ACA-IgM、ACA-IgG低于对照组（P<0.05）；观察组治疗4周、7周后PAF、PAI-1低于对照组，PC、AT高于对照组（P<0.05）；观察组治疗4周、7周后IFN-γ、IL-2低于对照组，IL-4、IL-10高于对照组（P<0.05）；观察组活产率95.92%高于对照组80.00%（P<0.05）；组间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 动态监测ACA对滋肾育胎丸加减方精准应用具有指导意义，指导滋肾育胎丸加减方通过调理脏腑、气血、经络功能，改善先兆性流产或有RSA史患者临床症状及凝血因子指标，降低ACA水平，并可改善患者免疫耐受功能，提高胎儿活产率，且安全性高。     

弹性抗阻运动对慢性阻塞性肺疾病康复疗效的Meta分析

目的 系统评价弹性抗阻运动(弹力带/弹力管)对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者康复疗效的影响。方法 检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中国知网、维普、万方和生物医学文献数据库中关于弹性抗阻运动治疗COPD患者的临床随机对照试验,检索时限自建库至2020年9月。最后纳入文献11篇,其中英文9篇,中文2篇,共485例患者。采用Cochrane风险偏倚评估工具及物理治疗证据数据库量表进行质量评价,采用RevMan 5.2软件进行分析。这一系统评价在PROSPERO(CRD42020208659)上登记。结果 弹性抗阻运动组与传统抗阻运动组(如举重训练机、体重训练) 6 min步行试验距离(6WMD) (MD = 1.19, 95%CI -7.02~9.39, P = 0.78)、COPD患者自我评估测试(CAT) (MD = -0.43, 95%CI -2.42~1.57, P = 0.68)和肌力(MD = 0.23, 95%CI -1.06~1.52, P = 0.73)无显著性差异,两组间异质性不高。弹性抗阻运动组与非抗阻运动组6MWD (MD = 18.30, 95%CI -8.92~45.52, P = 0.19)和CAT (MD = -0.59, 95%CI -3.78~2.60, P = 0.72)无显著性差异,研究间异质性较高。结论 弹性抗阻运动也许是一种潜在的替代传统抗阻训练的方法,但弹性抗阻运动对运动耐力、生活质量、肺功能的影响尚不明确。