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1.
目的建立顺铂诱导的Beagle犬急性肾损伤模型,为开展肾毒性生物标志物研究奠定基础。方法通过对Beagle犬单次静脉注射3、4和5 mg/kg顺铂,探讨采用顺铂建立急性肾小管损伤模型的给药方案。密切观察动物给药后临床症状,测定不同时间点的传统血清及尿液新型肾损伤生物标志物的动态变化,在试验结束时解剖动物并进行肾脏组织病理学检查。结果Beagle犬单次静脉注射3 mg/kg顺铂后,临床症状轻微,随后恢复正常。组织病理分析结果显示该动物肾脏发生了损伤病变,包括轻度肾小管变性、坏死或再生;而动物在接受4 mg/kg和5 mg/kg顺铂给药后,动物临床症状严重,并发生濒死和死亡,肾脏也出现了中度肾小管变性、坏死或再生,以及轻度的间质、炎性细胞浸润和肾小管蛋白管型。血清和尿液生物标志物检测结果显示3 mg/kg顺铂给药剂量,动物体内尿素氮和肌酐仅轻微升高,而尿液中丛生蛋白、白蛋白、骨桥蛋白和单核细胞趋化蛋白-1浓度在给药后明显升高,且持续增长。结论Beagle犬单次静脉注射3 mg/kg顺铂可成功构建轻度损伤的急性肾小管损伤模型,为后续在非啮齿类动物中发现早期、灵敏、特异的药物临床前肾毒性生物标志物研究奠定了基础。  相似文献   
2.
组织病理学评估是药物非临床安全性评价的重要环节,组织病理学同行评议不仅可以确保诊断术语的一致性和准确性,而且可以提高病理诊断的准确性和病理学报告的质量。因为GLP质量体系的核心是原始数据,所以要确保最终病理学报告能够真实反映原始数据。组织病理学评估和同行评议的原始数据是病理学报告重建和保证报告质量的基础。本文对国内外GLP法规对原始数据的定义、美国FDA对病理学原始数据的规定、国内外监管机构对组织病理学同行评议中原始数据的规定、不同类型组织病理学同行评议中的原始数据以及组织病理学同行评议的GLP符合性进行分析,希望为我国GLP机构更好地开展组织病理学评估及同行评议提供一定参考。  相似文献   
3.
目的 探讨实验动物组织冰冻切片制备的关键要点和注意事项,以提高切片质量。方法 采用美国赛默飞世尔恒温式冷冻切片机,对30例SD大鼠和30例食蟹猴的皮肤、肌肉、乳腺、卵巢、子宫、胃、大肠、甲状腺、肝脏、肾脏、脾脏、淋巴结、脑、脂肪等新鲜组织进行常规冰冻切片取材、包埋、切片、染色后封片。结果 镜下检查组织切面平整,细胞形态完整、清晰,染色良好。结论 不同组织需要区别对待,制作优良的冰冻切片就需要对取材、组织速冻、温度选择、组织包埋、切片、固定等多个环节进行严格谨慎地操作。  相似文献   
4.
目的:阐述药物非临床安全性评价机构毒理学试验中解剖病理学质量控制的重要性及要点,为提高我国非临床安全性评价机构解剖病理学质量控制提供参考。方法:对药物非临床安全性评价机构病理部门的组织和管理、标准操作规程、解剖病理学检查、病理学报告书写、组织病理学检查的质量控制要点及注意事项进行逐条梳理。结果:解剖病理学质量控制可确保病理学数据真实、准确、完整和可靠, 还可为确定受试物的靶器官、有害作用以及作用机制提供可靠的病理学数据支持。结论:毒性病理学是药物非临床安全性评价机构毒理学试验的重要组成部分,毒理学试验解剖病理学的质量控制非常重要, 应该给予高度重视。  相似文献   
5.
6.
目的:开展SD大鼠在单次及重复28天经口给予尿素的毒性研究,评价其毒性风险。方法:以尿素为受试物,分别采用单次和重复28天给予2种给药方案。单次给药毒性试验中,将20只SD大鼠分为对照组(给予去离子水)和给药组(给予尿素,10000 mg·kg-1),受试物经口灌胃给予,之后连续观察临床症状并测定体重,给予尿素后第15天进行大体病理学检查。重复28天给药毒性试验将80只SD大鼠分为4个剂量组,即对照组(给予去离子水)、100 mg·kg-1组、300 mg·kg-1组和1000 mg·kg-1组,每组 20只。连续28天经口灌胃给予受试物,观察动物临床症状,定期测定体重及摄食量。末次给药前进行眼科学检查和尿生化检测;末次给药结束后进行血液学、血液凝固和血清生化学检测,采集脏器称重并进行组织病理学检查。结果:试验期间,所有给药组动物在给药后观察期内均未见异常临床症状。连续给予尿素28天后,给药组动物体重、摄食量与同期对照组比较均未见显著统计学差异(P>0.05),各项血液学检测、血液凝固和血清生化学检测,所有称重的组织脏器与同性别对照组动物比较均未见显著性差异(P>0.05),且眼科学检查未见异常,对照组和给药组所有动物的主要组织器官的病理学检查均未见异常。但给予尿素可导致动物尿液中尿蛋白含量升高(P<0.01)、尿颜色加深(P<0.01)和尿比重升高 (300 mg·kg-1组与对照组相比,P<0.05;1000 mg·kg-1组与对照组相比,P<0.01),该现象与给药组动物体内大量尿素经肾脏代谢有关。结论:本研究单次经口给予尿素后未见动物死亡,认为其半数致死率的剂量在10000 mg·kg-1以上。大鼠对尿素的最大耐受剂量和未见毒性反应剂量均为1000 mg·kg-1。  相似文献   
7.
神经毒性是许多药物或化合物常见的毒副作用。在新药研发早期要进行神经毒性筛选。对于可能通过血脑屏障影响神经系统的小分子药物或疫苗类的生物制品在临床前安全性评价中要进行非人灵长类动物的神经毒性评价。毒性病理学或神经病理学评价是临床前药物神经毒性评价的金标准。针对影响药物毒性神经病理学评价质量的几个主要因素,包括神经病理学评价的一般策略、最佳的评价时机、特殊的神经组织屏障系统、神经组织病理制片中的取材方法以及人工假象对神经病理学诊断的干扰,进行详细的解析,以期为我国神经毒性评价指导原则的制定和药物非临床神经毒性研究提供参考。  相似文献   
8.
目的:探讨组织病理学同行评议的GLP要求及关注点。方法:简要介绍药物非临床安全性评价领域组织病理学同行评议的指导原则、目的、GLP要求、GLP符合性要求、种类、地点、病理工作组、同行评议病理学家和专题病理学家的职责、动物数量的选择、建议归档文件、同行评议声明以及使用数字扫描全切片图像进行同行评议等内容。结果:组织病理学同行评议可核实并提高病理诊断和病理解释的准确性、一致性及完整性,提高病理报告的质量;同时,可作为毒性病理学家继续教育的重要组成部分。结论:本文探讨组织病理学同行评议的GLP要求及关注点,以期为我国药物非临床安全性评价领域更好地开展符合GLP的组织病理学同行评议提供一些参考。  相似文献   
9.
目的:应用顺铂诱导Beagle犬急性肾损伤模型,评价新型尿液生物标志物的诊断效能。方法:通过对Beagle犬单次给予3 mg·kg-1顺铂静脉注射(iv),建立了急性肾损伤模型,应用ELISA和Luminex液相芯片方法检测分析尿液中9种新型生物标志物浓度,并与传统血清指标尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)进行比较,结合肾脏组织病理学分析结果,用受试者工作特征曲线(ROC)评价尿液生物标志物的诊断效能。结果:组织病理学分析结果显示Beagle犬单次给予3 mg·kg-1,iv,d 7肾脏发生轻度的肾小管变性、坏死或再生,至d 21肾脏仍存在一定程度的肾小管变性、再生。尿液生物标志物分析结果发现在给药d 2,尿液中丛生蛋白(clusterin)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、视黄醇结合蛋白(RBP)和谷氨酰转肽酶(GGT)浓度就开始显著增加(P<0.05),上升幅度明显高于BUN和Cr,到了给药d 21,尿液中clusterin和MCP-1仍保持较高水平(P<0.05),且分析结果与其个体动物组织病理变化具有良好的相关性。ROC分析表明尿液clusterin和MCP-1的药时曲线下面积(AUC)值分别为0.931和0.909,高于传统生物标志物BUN和Cr,具有较好的诊断效能。选择代表性生物标志物基因分析结果也证实给药后clusterin基因mRNA表达显著提高,进一步支持其预测肾毒性的特异性。结论:研究结果表明尿液clusterin和MCP-1可作为一种药物肾毒性的候选生物标志物,在药物的Beagle犬模型临床前安全性研究中具有良好的应用前景。  相似文献   
10.
MicroRNAs(miRNAs)是一类内源性的小分子单链非编码RNA,通过调节基因的表达在许多生命活动中起重要作用。在一些疾病(如癌症和自身免疫性疾病)发生时,miRNAs的表达谱可能发生改变,所以在药物的安全性评价中,其有望成为诊断或预后生物标志物。因此,准确测定miRNA的表达对于其应用十分重要。对传统的RNA印记(Northernblotting)、微阵列(microarray)和实时定量PCR(qRT-PCR)以及一些新的miRNAs检测方法(如基于纳米材料的miRNAs检测、核酸扩增等技术)进行概述,并阐述了这些方法的优缺点。  相似文献   
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