3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性

目的:研究3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性.方法:以具有COX/5-LOX双重抑制作用并兼有细胞因子抑制活性的替尼达普为先导物,合成3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物.应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型评价其抗炎活性,并考察连续口服给药对大鼠胃肠道的影响.结果:合成了14个目标物(Ⅰ1-14),其结构经IR、1H NMR和MS和元素分析确证.小鼠耳肿胀模型显示Ⅰ 5,8,9具有明显的抗炎活性;角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅰ 8,9具有较强的抗炎活性;Ⅰ5,8,9的胃肠道不良反应,与CMC-Na无明显差别(P＞0.05),其中Ⅰ 5,8显著小于双氯芬酸钠(P＜0.05)和替尼达普钠(P＜0.05,P＜0.01).结论:3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应较轻.     

一氧化氮供体型3-丁基苯酞衍生物的合成及抗血小板活性

目的:研究一氧化氮(NO)供体型3-丁基苯酞衍生物的合成和生物活性,寻找新型抗脑缺血药物.方法:使用不同的连接基团将3-丁基苯酞的开环衍生物2-(1-乙酰氧戊基)苯甲酸与一氧化氮供体连接,合成了目标化合物6a-6c、10a-10c和12a-12c,同时测定它们在体外释放NO的量.结果:合成了9个未见文献报道的目标化合物,其结构均经IR、1H NMR、MS和元素分析确证.它们均有一定的抗血小板活性且有不同程度的NO释放,其中化合物10b活性最强,明显优于阿司匹林和3-丁基苯酞(P＜0.01),其NO最大释放量为0.05 μmol/L,而活性最弱的化合物6c仅为0.01 μmol/L.结论:NO供体型3-丁基苯酞衍生物具有较强抗血小板活性,其作用机制可能与NO释放有关.     

苯磺酸氨氯地平的合成研究

目的研究钙离子拮抗剂苯磺酸氨氯地平的合成。方法自行设计苯磺酸氨氯地平的合成路线,以氨基乙醇和邻苯二甲酸酐为起始原料,经缩合、Hantzsch合成、还原、成盐反应得到目标化合物。结果经6步反应制得目标化合物,总收率为38.4%。目标化合物结构经IR1、H-NMR、MS等确证。结论设计了一条未见文献报道的新的合成路线,与文献方法相比,该合成工艺具有原料易得、反应条件温和、操作简便、收率较高等优点。     

5-氯吲哚酮的合成

目的 优化5--氯吲哚酮合成工艺，提高其收率。方法 以对氯苯胺为起始原料，与水合氯醛及盐酸羟胺反应生成对氯异亚硝基乙酰苯胺，然后在浓硫酸作用下经环合、水解得到5—氯靛红，再经Wolff—Kishner—黄鸣龙反应得到5—氯吲哚酮。结果与结论 总收率可达71％。本法具有原料价廉易得，反应条件温和，操作简便，收率高等优点。     

一氧化氮供体型双水杨酸酯衍生物的合成及降血糖活性

目的：研究一氧化氮（NO）供体型双水杨酸酯衍生物的合成和降血糖活性，寻找治疗糖尿病的有效药物。方法：以双水杨酸酯为先导化合物，通过各种连接基团，将硝酸酯类NO供体与双水杨酸酯的2′位羧基连接，分别制得目标物2a-2e、4a、4b、6a、6b。应用GOD-POD法测定目标物增加HepG2细胞耗糖量的作用，应用Griess法测定目标物体外NO释放量。结果：合成了9个目标物，其结构经IR、^1HNMR、MS等确证；所有目标物均有不同程度的降血糖活性，其中化合物2a、2b、4b的活性优于双水杨酸酯。结论：NO供体型双水杨酸酯衍生物可能通过释放NO，增强了双水杨酸酯的降血糖活性。其中，化舍物2a的活性较强，值得进一步研究。     

新型抗糖尿病药物二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

2型糖尿病严重威胁着人类健康，而现有抗糖尿病药物不能有效阻止糖尿病患者病情恶化。二肽基肽酶Ⅳ抑制剂作为新型抗糖尿病药物越来越引起人们关注。介绍以二肽基肽酶Ⅳ为靶标的药物研究现状，重点探讨不同类型的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的构效关系。     

咪唑酮类化合物ZLJ-6对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及其机制研究

目的:考察化合物ZLJ-6对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用,并探讨其可能的作用机制.方法:将50只健康雄性大鼠,随机分为假手术组、缺血-再灌注模型组、阿司匹林(10 nag·kg-1)阳性对照组、ZLI-6(20 mg·kg-1)高剂量组和ZLJ-6(10 mg·kg-1)低剂量组.以线栓法制作大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型.造模后24小时,进行神经功能评分,并断头取脑制备组织匀浆,测定丙二醛和谷氨酸的含量以及超氧化物歧化酶、髓过氧化物酶、一氧化氮合酶和诱导型一氧化氮合酶的活性.结果:与模型组比较,阳性对照组和ZLJ-6高剂量组大鼠的神经功能评分均明显改善(P<0.05),ZLJ-6高、低剂量组大鼠脑中髓过氧化物酶活性均显著降低(P<0.01),ZLJ-6高剂量组大鼠脑中一氧化氮合酶活性降低(P<0.05),ZLJ-6低剂量组大鼠脑中诱导型一氧化氮合酶活性和丙二醛含量显著降低(P<0.01和JP<0.05);ZLJ-6对大鼠脑中超氧化物歧化酶活性和谷氨酸含量无明显影响.结论:化合物ZLJ-6对大鼠脑缺血再灌注损伤具有一定的保护作用,其作用机制可能与抑制缺血再灌注时中性粒细胞向脑组织浸润和抑制一氧化氮合酶活性有关.     

五元杂环并嘧啶类MTH1抑制剂的设计、合成及生物活性评价

在MTH1抑制剂TH287的基础上,采用闭环、骨架跃迁和生物电子等排等药物设计策略,结合计算机辅助药物设计方法,设计并合成了17个五元杂环并嘧啶类目标化合物(I_1~10,II_1~7)。采用孔雀石绿显色法评价了目标化合物对MTH1酶活性的影响,结果表明该类化合物具有良好的MTH1抑制活性,其中7个化合物的(I₃,I₄,I_7~9)IC₅₀低于1 μmol/L,可以作为新型MTH1抑制剂开展进一步的研究。     

一氧化氮供体N-芳基-N′-羟基胍类化合物的合成

目的:改进新型一氧化氮供体N-芳基-N′-羟基胍的合成工艺。方法:以取代苯胺为起始原料,通过缩合、水解、肟化反应获得目标化合物。结果:肟化收率由文献报道的20%提高至40%,目标化合物的结构经IR、1HNMR和MS确证。结论:本合成工艺具有原料易得、操作简便、收率较高等优点,适合工业化生产。     

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦的合成研究

目的合成血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦.方法以3-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化、还原、丁酰化、硝化、还原、环合、水解得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑,在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺缩合,生成的产物再与4′-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯缩合、水解得替米沙坦.结果目标物收率从文献的20.9%提高到26.3%.结论与文献相比,该合成工艺具有原料易得、操作简便、收率较高、易于工业化生产等优点.