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1.
 目的 应用基于模型化的荟萃分析的方法,建立紫杉醇种属间相关性的定量评价方法,为新药研发的种属间外推与剂量确定提供参考。 方法 以紫杉醇药动学为关键词,检索Pub-Med、中国知网(CNKI)、万方等数据库建库相关文献。按照纳入排除标准对检索文献进行筛选,并按种属进行分类,摘录每篇文献的血药浓度数据,应用非线性混合效应模型法(NONMEM)分别对人、大鼠、小鼠进行建模。采用正态化预测分布误差(normalized prediction distribution errors,NPDE)法对建立的模型进行验证,并依据相关生长规律法对药物种属间相关系数进行计算。 结果 通过非线性混合效应模型法法模型化,人、大鼠、小鼠的药动学行为均符合二室模型,与文献检索结果一致。正态化预测分布误差对最终模型结果进行可视化检验,模型结果准确可靠。依据相关生长规律法(allometric scaling)对3个种属的清除率CL和总表观分布容积Vtotal的相关系数进行计算,结果分别为r2=0.997 4和r2=0.937 2,种属间相关系数的线性关系良好。 结论 以紫杉醇为例,成功地建立了基于模型的Meta分析方法,能够定量的评价和预测种属间相关性。  相似文献   
2.
 目的 建立酒石酸唑吡坦在中国不同民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法 选择汉、蒙、朝、维4个民族各10名(男、女各5、回族9名(男5女4健康志愿者,口服酒石酸唑吡坦片10 mg后测定血药浓度,用非线性混合效应模型(NONMEM程序建立酒石酸唑吡坦的群体药动学模型,并考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证。结果 选择一级吸收和消除的带有滞后时间的一室模型为结构模型,药动学参数CL/F、V/F和Ka的群体典型值及其相对标准误差分别为23.1 L·h-1(7.58%、53.0 L(5.11%和5.07 h-1(13.6%。同时性别和民族因素对清除率有显著影响(P<0.001,民族因素对表观分布容积有显著影响(P<0.001。结论 用NONMEM软件拟合建立的酒石酸唑吡坦群体药动学模型,经验证稳定可靠。  相似文献   
3.
本研究旨在考察口服氯氮平 (clozapine) 在中国精神分裂症患者中的群体药物动力学特征, 探讨各项动力学参数与人口统计学因素及CYP1A2酶基因多态性的关系, 通过建立群体药物动力学模型指导临床个体化给药。研究中采集了临床服用氯氮平的183例精神分裂症患者的626份稳态血样本资料, 随机分组为建模组 (168例) 和外部验证组 (15例)。用非线性混合效应模型 (NONMEM) 程序中的一级评估法 (first-order estimation, FO) 对建模组的数据进行分析, 估算清除率 (CL/F)、表观分布容积 (V/F) 和吸收速率常数 (Ka) 的群体值, 并且定量评价人口统计学指标和CYP1A2酶基因型因素对药物动力学参数的影响。建模中单室一级吸收和消除模型能够较好地拟合数据。最终模型包含了经体表面积归一化的单日剂量 (DBSA) 和吸烟 (SMOK) 因素对CL/F的影响。CL/F (非吸烟组)、V/F和Ka的群体典型值分别为28.5 L·h−1 (5.05%)、1 290 L (16.7%) 和2.26 h−1 (fixed), 相应的个体间变异分别为42.2%和10.0%。研究发现吸烟组的清除率有所上升。观测值与预测值之间的残留误差SD为45.8 μg·L−1。  相似文献   
4.
管峥  毕姗姗  杨璐  张利萍  周田彦  卢炜 《药学学报》2008,43(12):1171-1178
响应曲面法是一种研究药物-药物相互作用的有效而新颖的方法。当两种药物以不同比例合用时,这种方法可表述药效响应曲面的关键特征,发现曲面中的响应最优区域,揭示药物间相互作用的机制,以达到指导临床合理用药,降低用药风险和用药成本的目的。本文以麻醉药为例介绍了响应曲面法的相关概念、模型结构及其在模型化解析和临床实践中研究的进展。  相似文献   
5.
目的 比较辅酶Q10缓释片与辅酶Q10普通片多剂量给药后的经时变化过程。方法 将20名男性健康志愿受试者等分为两组,一组受试者每人每天po50mg的辅酶Q10缓释片,连服15d,另一组受试者每天每人po50mg的辅酶Q10普通片,服药期间及服药前后,在规定的时间内采取静脉血,测定血浆中辅酶Q19总含量。血浆经甲醇沉淀蛋白后,以正已烷提取,分离水相和有机相,收集有机相,氮气吹干,将所得残渣溶于100μL无水乙醇中,进行HPLC检测。检测波长为275nm,流动相为乙醇-甲醇(9:1),内标物为辅酶Q9。结果 建立的体内HPLC-UV分析方法简便、稳定、适宜于进行生物样品分析。受试者经过15dpo辅酶Q10缓释片和普通片,每天po一次,每次剂量50mg,测得血浆中总辅酶Q10浓度表明,受试者服缓释片后血浆中辅酶Q10浓度高于对照组普通片后的血药浓度。结论 多次服用缓释片的稳态血药浓度高于普通片的稳态血药浓度,原因在于缓释片可持续释放、持续吸收,从而保持血浆中较高的浓度。  相似文献   
6.
胰岛素经口腔给药对正常大鼠的降血糖作用   总被引:5,自引:1,他引:4  
目的 研究胰岛素溶液 (insulinsolution ,INS SOL)经正常大鼠口腔给药后的降血糖作用。方法 以血糖水平为指标 ,考察各种吸收促进剂经正常大鼠口腔给药后对INS SOL降血糖作用的影响 ,以皮下注射为对照 ,计算不同条件下INS SOL的药理生物利用度 (pharmacologicalbioavailability ,PA)。 结果 不加吸收促进剂的条件下 ,10U·kg-1的INS SOL经口腔给药后的生物利用较低 (PA =6 9% )。十二烷基硫酸钠 (5 % ,PA =14 5 % ) ,苄泽 78(5 % ,PA =2 0 6 % ) ,脱氧胆酸钠 (5 % ,PA =16 5 % )和卵磷脂(10 % ,PA =13 8% )均增加INS SOL的降血糖作用。苄泽78(5 % )可使INS SOL(5U·kg-1)的PA最高达到 33%。结论 在适当的吸收促进剂的作用下INS SOL经口腔给药后具有明显的降血糖效果。  相似文献   
7.
硫酸转移酶是主要的II相药物代谢酶之一。芳基硫酸转移酶包括rSULT1A1和rSULT1E1,能够催化酚类化合物发生硫酸化。多巴胺是中枢神经系统重要的神经递质,并且能调控各种外周功能。本研究旨在探究多巴胺和左旋多巴对大鼠肝脏硫酸转移酶(rSULT1A1,rSULT1E1)的作用。分别给予雄性大鼠、雌性大鼠不同浓度多巴胺(0,2,10,100 mg/kg/d)及左旋多巴(0,5,25,125 mg/kg/d)。采用real-time PCR以及western blot方法测定rSULT1A1和rSULT1E1的mRNA和蛋白表达;采用PNPS以及放射性的方法测定rSULT1A1和rSULT1E1活性。结果表明:多巴胺增加两种性别大鼠肝脏中rSULT1A1的表达和活性,而对rSULT1E1无显著作用;左旋多巴仅对雄性大鼠肝脏的rSULT1E1有诱导作用,但对两种大鼠肝脏中rSULT1A1以及雌性大鼠的rSULT1E1未产生显著作用。研究结果说明多巴胺在外周和中枢神经系统对rSULTA1和rSULTE1的诱导作用是不同的。  相似文献   
8.
目前临床上用到的降糖药物种类众多,作用机制各异。本文依作用机制将降糖药物进行了分类,并对各类药物的作用机制和特点进行了简要介绍。对全球首个上市的胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物艾塞那肽进行了重点阐述,包括氨基酸序列、作用机制、药物动力学、上市制剂和在研制剂等。  相似文献   
9.
 目的建立替硝唑在中国不同民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法用群体药动学方法,对50名汉、蒙、朝、回、维族健康志愿者的血药浓度进行分析,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立替硝唑的群体药动学模型,考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证。结果选择一级吸收和消除的二室模型为结构模型,药动学参数CL1,CL2,V1,V2Ka的群体典型值及其相对标准误差分别为0.807L·h-1(10.7%),205L·h-1(9.32%),3.29L(17.7%),19.0L(15.4%)和1.51h-1(8.28%)。同时民族和体重对中央隔室清除率有显著影响(P<0.001),民族和性别对中央隔室表观分布容积有显著影响(P<0.001),体重对外周隔室表观分布容积有显著影响(P<0.001)。结论用NONMEM软件拟合建立的替硝唑群体药动学模型,经验证稳定可靠。  相似文献   
10.
M701为抗分化簇3/表面上皮细胞黏附因子(cluster of differentiation 3/epithelial cell adhesion molecule,CD3/EpCAM)的双特异性抗体,拟用于治疗癌细胞腹腔转移引起的恶性腹水。本研究应用群体模型方法,构建M701在人结肠癌异种移植小鼠中的药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamics,PK/PD)模型,定量描述和预测M701在人结肠癌异种移植小鼠中的抗肿瘤作用。基于人结肠癌异种移植小鼠单次给药后不同时间点血浆药物浓度,构建PK模型。基于人结肠癌异种移植小鼠(32只)在33天的肿瘤体积随时间变化曲线,构建对照组及给药组结肠癌小鼠的肿瘤生长模型。所有动物实验均严格遵守武汉友芝友公司动物实验福利规定。使用非线性混合效应模型(nonlinear mixed-effect modeling,NONMEM)构建M701药动学和肿瘤生长模型,并且进行模型验证评价。基于PK/PD模型,仿真不同给药方案下M701对肿瘤体积生长的抑制效果。选择二室模型描述M701静脉给药后人结肠癌异种移植小鼠体内的PK特征。使用Simeoni串联转移隔室模型描述在人结肠癌异种移植小鼠中M701药物浓度与肿瘤生长抑制之间的关系。肿瘤生长模型预测参数包括肿瘤生长特征参数λ0(0.212 d-1)、λ1(0.0447 cm3·d-1)、药物效应参数k2(0.0715 mL·ng-1·d-1)及肿瘤凋亡动力学参数k1(2×10-5d-1)。可视化预测检测(visual predictive check,VPC)结果显示,PK模型及肿瘤生长模型的预测结果均能很好地拟合观测数据。PK/PD模型仿真结果显示,每6日静脉注射0.5 mg·kg-1及每3日静脉注射0.25 mg·kg-1可有效抑制小鼠肿瘤体积生长。本研究成功构建了M701在人结肠癌异种移植小鼠中的PK/PD模型,定量研究了M701在人结肠癌异种移植小鼠的抗肿瘤效果,为新化合物M701的进一步药物研发提供参考。  相似文献   
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