Suppressive effects of metformin on colorectal adenoma incidence and malignant progression

BackgroundThe linear progression from normal colonic epithelium to adenoma initiation, carcinoma transformation and metastasis is considered the classical model of colorectal cancer (CRC) development. Although metformin has been extensively reported to be negatively related to cancer incidence, the effect of metformin on CRC development remains unclear. We aimed to evaluate the role of metformin in the entire CRC linear progression.MethodsSystematic searches and data extraction were performed in the PubMed, Embase, and Cochrane Library databases on Jan 31, 2019. The combined relative ratios (RRs) of colorectal tumor incidence and the hazard ratios (HRs) of overall survival (OS) and cancer-specific survival (CSS) were evaluated by a random-effects model. Then, the effects of metformin were further assessed through stratified analyses by population, medication duration and dosage, dose-response analysis and comparison with other antidiabetic agents.ResultsA total of 50 studies consisting of 238,540 cases of diabetes mellitus (DM) were included in this study. Metformin use was negatively associated with the incidence of colorectal adenoma (RR: 0.75, 95% CI: 0.65-0.86) and CRC (RR: 0.73, 95% CI: 0.58-0.90). Moreover, CRC patients benefited from metformin in terms of both OS (HR: 0.73, 95% Cl: 0.63-0.84) and CSS (HR: 0.60, 95% Cl: 0.50-0.73). Stratified analyses suggested that a long duration of high-dose metformin (RR: 0.52, 95% Cl: 0.36-0.83) was more effective than a short duration in Asian populations against colorectal adenoma (RR: 0.66, 95% Cl: 056-0.70) and CRC (RR: 0.45, 95% Cl: 0.29-0.70). Interestingly, metformin use decreased CRC risk in a dose-dependent manner (RR: 0.91, 95% CI: 0.87-0.95). In addition, the benefit of metformin on CRC was more significant than that of other antidiabetic agents, including insulin.ConclusionsThe use of metformin is associated with a lower incidence of adenoma and CRC and a better prognosis, especially in Asian populations.     

二甲双胍联合运动疗法对抗精神病药致糖脂代谢紊乱患者血抵抗素和脂联素水平的影响

目的 探讨二甲双胍联合运动疗法对抗精神病药致糖脂代谢紊乱患者血抵抗素和脂联素水平的影响.方法 选择山东省滨州市人民医院诊治的200例精神分裂症患者,完全随机分对照组（100例）和研究组（100例）.对照组在持续使用抗精神病药物的同时采用二甲双胍治疗,研究组在对照组治疗基础上联合运动疗法,比较2组患者治疗前及治疗12周后体质量、腰围、空腹及餐后2h血糖、血脂谱、血抵抗素、胰岛素抵抗指数、糖化血红蛋白以及脂联素水平.结果 对照组治疗前体质量、腰围、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇分别为（65 ±8）kg、（84 ±5） cm、（7.2±1.5） mmol/L、（10.8±2.2） mmol/L、（7.8±0.6）％、（6.3±2.6）、（2.5±0.3）mmol/L、（6.2±1.0） mmol/L、（0.7±0.2）mmol/L、（3.4±0.4）mmol/L,治疗后分别为（63±6）kg、（83 ±4）cm、（6.5 ± 1.3） mmol/L、（7.8±0.6）mmol/L、（6.5±0.4）％、（3.5±0.7）、（2.2±0.3）mmol/L、（5.6±0.9）mmol/L、（1.0±0.3）mmol/L、（2.6±0.3）mmol/L.研究组治疗前体质量、腰围、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇分别为（65 ±8） kg、（84 ±5）cm、（7.3±1.6） mmol/L、（10.6±2.3） mmol/L、（7.9±0.6）％、（6.4±2.5）、（2.6 ±0.3） mmol/L、（6.3±1.1） mmol/L、（0.7±0.2）mmol/L、（3.3±0.4）mmol/L,治疗后分别为（58±6）kg、（80 ±4）cm、（5.7±1.2） mmol/L、（7.3±0.5）mmol/L、（6.1±0.4）％、（2.9±0.6）、（1.8±0.3）mmol/L、（4.9±0.8）mmol/L、（1.3±0.3）mmol/L、（2.3±0.3）mmol/L,研究组治疗12周后,体质量、腰围、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇明显低于对照组治疗后和本组治疗前,高密度脂蛋白胆固醇高于对照组治疗后和本组治疗前,差异均有统计学意义（均P＜0.05）.2组患者治疗前血抵抗素、脂联素等指标比较差异无统计学意义[对照组分别为（45±13）、（30±10）μg/L,研究组分别为（45±13）、（30±10） μg/L,均P＞0.05].治疗12周后,研究组患者血抵抗数、脂联素等脂肪细胞因子明显低于对照组治疗后[分别为（35±8）μg/L比（43±8）μg/L、（22 ±9） μg/L比（28±9） μg/L,均P＜0.05].结论 二甲双胍在影响糖代谢和胰岛素分泌、减轻胰岛素抵抗的同时,可通过降低血抵抗素、脂联素等脂肪细胞因子而产生的作用,运动疗法可减轻体质量,缓解胰岛素抵抗,联合治疗的效果优于单用二甲双胍.     

二甲双胍对人肝癌Hep-G2细胞表皮生长因子及其受体表达的影响

目的 观察二甲双胍对人肝癌Hep-G2细胞表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）的影响.方法 体外培养人肝癌Hep-G2细胞,用不同浓度二甲双胍进行干预,3-（4,5-二甲基噻唑-2）-2,5-二苯基四氨唑溴盐法检测二甲双胍对Hep-G2细胞生长的影响;Hoechst 33342染色荧光显微镜观察细胞的形态学变化,流式细胞术观察细胞凋亡;蛋白质印迹法（Western blot）检测EGF、EGFR的表达.结果 二甲双胍对肝癌细胞的活性具有明显的抑制作用,且呈剂量依赖性;以10 mmol/L作用终浓度抑制效果最明显,其48 h的细胞吸光度为（0.477 ±0.025）,与对照组（0.602±0.026）比较差异有统计学意义（P＜0.01）;逐渐增加二甲双胍的作用浓度,细胞凋亡率随之逐渐增加,药物组细胞凋亡率分别为（10.76±0.96）％、（20.77±1.16）％,与对照组（5.21±0.13）％相比差异均有统计学意义（P＜0.05）;Hoechst33342染色可见明显的细胞皱缩,核染色质浓缩,核碎裂等凋亡形态学变化;Western blot结果显示,EGF及其受体蛋白的表达随着二甲双胍作用浓度的增加而逐渐下调.结论 在体外,二甲双胍能够抑制人肝癌Hep-G2细胞增殖及诱导细胞凋亡,其抗肿瘤机制可能与细胞内EGF及EGFR表达下调有关.     

沙格列汀与二甲双胍治疗2型糖尿病的临床对照研究

目的探讨沙格列汀与二甲双胍治疗2型糖尿病(T2DM)的临床疗效、安全性以及用药依从性。方法选择我院收治的2型糖尿病患者为研究对象,随机分为沙格列汀组和二甲双胍组,分别给予沙格列汀和二甲双胍控制血糖,观察并记录两组患者治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PG2h)、糖化血红蛋白(HbA1c)、低血糖发生率、肝肾功能、体重变化情况,同时对两组患者用药的依从性进行对比分析。结果两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05),但沙格列汀组显效率明显高于二甲双胍组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗12周后,沙格列汀组患者FBG、PG2h、HbA1c水平均较治疗前明显改善(P<0.01);二甲双胍组FBG、PG2h较治疗前明显改善(P<0.01),但HbA1c水平较治疗前改善不明显(P>0.05)。沙格列汀组治疗后FBG、PG2h、HbA1c改善程度均明显优于二甲双胍组,差异均有统计学意义(P<0.01)。两组患者治疗前后血谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)等肝肾功能检查指标差异均无统计学意义(P>0.05),两组治疗12周后体重指数与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者用药期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),且症状较轻微,均经对症处理后缓解。格列汀组患者用药依从性明显高于二甲双胍组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论沙格列汀能有效控制2型糖尿病患者的血糖,降低糖化血红蛋白水平,同时对肝肾功能、体重等无明显影响,且不良反应少,但由于沙格列汀为新药,临床试验随访时间较短,其远期疗效、安全性以及患者的耐药性仍需进行长期的大样本研究加以证实。     

The role of stem cells in the treatment of diabetic foot ulcers

Metformin is a cornerstone in the treatment of type 2 diabetes. Although its mechanism of action is not well understood, there is new evidence about its possible role in cancer. A Pubmed search from 1990 to 2011 was done using the terms metformin, cancer, mechanism of action, diabetes treatment and prevention. We found more than one thousand articles and reviewed studies that had assessed the efficacy of metformin in treatment and prevention of type 2 diabetes and its mechanisms of actions, as well as articles on its antitumoral effects. We found that the United Kingdom Prospective Diabetes Study and the Diabetes Prevention Program have demonstrated the efficacy of metformin in terms of treatment and prevention of type 2 diabetes; metformin is safe, cost effective and remains the first line of diabetes therapy with diet and exercise. The mechanisms of action include a decrease of hepatic insulin resistance, change in bile acids metabolism, incretins release and decreased amyloid deposits. The AMP-activated protein kinase seems to be an important target for these effects. Epidemiological retrospective studies point out a possible association between metformin and decreased cancer risk, data supported by in vitro and animal studies. These data should trigger randomized controlled trials to prove or disprove this additional benefit of metformin.     

二甲双胍抑制慢性哮喘小鼠气道炎症、重塑及新生血管形成

目的:探讨二甲双胍对慢性哮喘气道炎症、重塑及新生血管形成的影响及可能机制。方法:采用卵白蛋白(OVA)致敏并激发制备慢性哮喘小鼠模型,给予二甲双胍干预,与生理盐水对照组和慢性哮喘模型组相比,观察支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞计数、外周血免疫球蛋白、气道重塑及磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(pAMPK)蛋白水平的变化。结果:慢性哮喘小鼠BALF细胞总数及嗜酸性粒细胞百分比较对照组升高(P0.01),血清OVA特异性IgE明显升高(P0.01),给药组可降低上述指标(P0.05)。肺组织HE染色可见气道壁炎症细胞浸润、杯状细胞增生、上皮下胶原沉积等病理改变,免疫组化CD31染色观察到气道上皮下新生血管数目和面积增加;二甲双胍部分抑制了上述病理过程。肺组织免疫组化p-AMPK染色观察到其在模型组气道壁的表达较对照组下降(P0.05),给药组升高明显(P0.01)。结论:慢性哮喘中AMPK磷酸化表达水平受抑制。二甲双胍可能通过激活AMPK来抑制慢性哮喘气道炎症、重塑及新生血管的形成。     

二甲双胍对2型糖尿病大鼠肠道L细胞及味觉受体的影响

目的观察二甲双胍对于2型糖尿病大鼠肠道L细胞功能及味觉受体相关蛋白的影响。方法将18只健康的8~10周龄雄性Wistar大鼠经高糖高脂饮食4周后予链脲佐菌素(STZ)成模。随机分为三组:模型组+二甲双胍、模型组+普食;对照组。分别于成模干预前和干预第6周时行口服糖耐量实验(OGTT),并测血脂及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)表达量。第6周时处死大鼠,并留取肠道组织标本运用real-time RT-PCR法检测胰高血糖素原(PG)基因,Western blot检测葡萄糖转运蛋白-2(GLUT-2)、味觉受体T1R2、T1R3及Gαgust蛋白的表达。结果干预后二甲双胍组和正常组的随机血糖均较干预前明显下降,差异有统计学意义(P0.01),且二甲双胍组下降更明显(P0.05)。干预后二甲双胍组血清总胆固醇(CHOL)较干预前明显改善(P0.05),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)均较干预前也有所下降,但差异无统计学意义(P0.05),且与正常组、对照组干预后相比,二甲双胍组CHOL明显下降(P0.01),LDL-C及TG也有所下降,但差异无统计学意义(P0.05)。干预6周后,二甲双胍组空腹血清GLP-1的表达量较干预前增加,且比正常组和对照组高,差异有统计学意义(P0.05);高糖负荷后,二甲双胍组血清GLP-1表达水平明显增加,且与正常组及对照组相比差异有统计学意义(P0.05)。结论二甲双胍具有良好的降糖降脂的作用;二甲双胍可能具有通过上调肠道L细胞内PG基因的表达,从而促进肠道L细胞GLP-1的产生,同时影响GLUT-2、味觉受体及其下游的信号因子Gαgust表达,进而间接起到降糖的作用。     

二甲双胍对精神分裂症肥胖患者的体重及糖脂代谢的影响

目的:探讨二甲双胍对精神分裂症肥胖患者的体重及糖脂代谢的影响。方法:将66例精神分裂症肥胖患者随机分成研究组和对照组各33例,研究组给予二甲双胍片0.75g/d,对照组给予安慰剂治疗,疗程6个月。于治疗前及治疗6个月末测定空腹血糖(FBG)、胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL),测量身高和体重,计算体重指数(BMI)。结果:治疗6个月末两组比较,在BMI、FBG、TC、HDL、LDL 5个指标上差异有统计学意义(t=2.54,6.56,7.03,3.86,3.86;P均0.05),而TG水平差异无统计学意义。结论:二甲双胍能有效改善精神分裂症肥胖患者的体重增加及糖脂代谢紊乱,值得临床应用。     

腺苷酸活化蛋白激酶途径与肿瘤的研究进展

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是哺乳动物细胞中高度保守的蛋白质,是细胞的重要的代谢感受器。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路,是一种不典型的丝/苏氨酸激酶,在进化中也具有高度保守性,主要通过调控蛋白合成来调节细胞的生长,m TOR激酶通过多种信号通路来实现对细胞生长的调节作用,其中营养信号激活通路为细胞外的氨基酸通路LKB1-AMPK途径。二甲双胍(LKB1/AMPK的激活剂),可抑制m TOR的活性,从而可以应用于多种肿瘤的治疗,目前研究表明AMPK信号通路及其相关的信号通路与多种肿瘤的发生、发展有关。     

联合用药治疗初诊肥胖型2型糖尿病患者高敏C反应蛋白水平分析伥

目的：探讨二甲双胍结合瑞舒伐他汀联合用药治疗初诊肥胖型2型糖尿病患者高敏C反应蛋白（ hs-CRP）水平的影响。方法将2011年6月至2013年7月于河北省保定市第四医院就诊的212例初诊肥胖型2型糖尿病患者依据随机数字表法按就诊顺序分治疗组（ n ＝106,二甲双胍联合瑞舒伐他汀治疗）和对照组（ n＝106,单纯应用二甲双胍治疗）。疗程12周。治疗结束后,检测两组患者治疗前后体质量指数、血糖、血脂、HOMA-IR指数和 hs-CRP。结果治疗后,两组患者的空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、hs-CRP、体质量指数、HOMA-IR均低于治疗前,且治疗组低于对照组,差异有统计学意义（ P＜0．01）。结论初诊肥胖型2型糖尿病患者采用二甲双胍联合瑞舒伐他汀疗法疗效理想,在控制血糖的基础上,能够有效降低患者的血脂和hs-CRP水平,改善胰岛素抵抗,对预防糖尿病大血管并发症有积极作用。