抗骨质疏松药物作用机制和研发靶点

成骨细胞和破骨细胞功能失衡以及耦联机制的破坏是骨质疏松和代谢性骨病的主要发病机制.抗骨质疏松药物的研发大多通过直接影响此两群细胞的信号和代谢通路而改变其活性.目前成骨细胞信号的研发靶点主要集中在甲状旁腺激素(PTH)通路和Wnt信号通路等,而破骨细胞则主要集中在核因子κB受体激活因子及其配体(RANK/RANKL)通路和整合素αvβ3通路等.     

晚期糖基化终产物受体与特发性肺纤维化关系的研究进展

晚期糖基化终产物受体(RAGE)是细胞表面分子中免疫球蛋白超家族成员之一,与多种配体结合,参与调控多条信号通路.目前研究证实:RAGE在特发性肺纤维化的肺组织中表达明显异常,并通过干扰上皮-间充质细胞转换调节细胞外基质的分泌,参与肺纤维化调控.阻断RAGE表达有可能干预肺纤维化进程.深入研究RAGE参与肺纤维化的分子机制,有望为特发性肺纤维化提供新的分子治疗靶点.     

干扰素γ抑制转化生长因子β1诱导的A549细胞上皮-间充质转化及对ERK1/2和STAT3的作用

目的 探讨干扰素γ(IFN-γ)对转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的A549细胞上皮-间充质转化(EMT)过程的作用及对胞外调节激酶1/2(ERK1/2)和信号转导和转录激活因子3(STAT3)的作用.方法 ①体外培养A549细胞,分为TGF-β1处理组(5 μg/L)、IFN-γ处理组(200 μg/L)和TGF-β1(5 μg/L)+ IFN-γ(10、100、200 μg/L)联合处理组.处理时间48 h,免疫荧光及Western blot方法检测各组细胞E-钙黏素( E-cadherin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、波形蛋白(vimentin)和纤维连接蛋白(fibronectin)的蛋白表达.②处理不同时间(5、30和60 min),Western blot方法检测各组细胞STAT3、p-STAT3和ERK1/2、p-ERK1/2的蛋白表达.结果 ①与TGF-β1单独处理组相比,IFN-γ(200 μg/L)+TGF-β1联合处理组vimentin和fibronectin的蛋白表达减低(P＜0.05),而α-SMA和E-cadherin蛋白表达无显著变化.②作用后5、30和60 min,IFN-γ(200 μg/L)+ TGF-β1联合处理组STAT3磷酸化水平显著升高(P＜0.01).作用后5、60 min,IFN-γ(200 μg/L) +TGF-β1联合处理组ERK1/2磷酸化水平升高(P＜0.05).结论 IFN-γ可在体外抑制TGF-β1诱导的A549细胞发生EMT,其机制可能与上调ERK1/2和STAT3信号通路有关.     

SFRP1和SFRP2在肾细胞癌组织中的表达及其意义

目的：探讨wnt信号通路拮抗剂分泌型卷曲相关蛋白1（SFRPl）和分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）在肾细胞癌组织中的表达及其意义。方法：采用免疫组织化学方法对55例肾细胞癌组织及15例癌旁正常肾组织的SFRPl、SFRP2表达情况进行检测,初步探讨两者与肾细胞癌生物学特性的关系。结果：SFRPI和SFRP2在癌旁肾组织中较肾细胞癌组织明显增高（P〈0．01）。SFRPl和SFRP2阳性表达率在不同组织学类型的肾细胞癌中差异无统计学意义（P〉0．05）。SFRPl和SFRP2表达主要与病理分期、肿瘤细胞分级有关（P〈0．05）,而与患者年龄、性别、肿瘤直径及临床表现无关（P〉O．05）。在肾细胞癌中,SFRPl与SFRP2表达具有相关性。应用Spearman相关检验分析得出：SFRPl表达与SFRP2表达呈正相关（r=0．392,P=0．003）。结论：wnt信号通路拮抗剂SFRPl和SFRP2在RCC中表达下调或减弱,SFRPl、SFRP2可能为预防RCC及RCC早期诊断和预后评估提供新思路。     

Wnt/β-catenin信号通路重要分子及其靶基因在原发性肝癌中的作用机制

肝癌是我国及某些亚非地区常见的恶性肿瘤之一,死亡率较高.近年来我国肝癌的发生率有上升趋势,因此了解肝癌的发生发展机制及其治疗刻不容缓.但目前对其发生机制仍不清楚.其中细胞信号转导对其发生、发展、转移起着至关重要的作用.如Notch信号通路、Wnt信号通路、Ras、Jnk信号通路、mTOR通路等,目前倍受关注的是Wnt/β-catenin转导途径.经典Wnt信号通路研究最多且相关机制解释较为清楚,其激活的重要标志是β-catenin于胞质稳定表达及核内定位.研究表明,Wnt信号通路各蛋白表达水平改变及相关基因突变参与了原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生.     

mTOR/P70S6K信号通路活化在肝硬化门静脉高压症中意义的实验研究

目的 探讨mTOR/P70S6K信号通路在早期肝硬化门静脉高压症中的活化状态,证实mTOR信号通路的激活参与肝硬化门静脉高压症的发病,并探讨其可能机制.方法 本实验采用胆道结扎离断制备大鼠肝硬化门静脉高压症模型.雄性SD大鼠20只随机分为假手术组和模型组.通过组织病理学、形态学和血流动力学评估肝纤维化、炎症、和门静脉压力.采用RT-PCR和Western blot法分别测定肝纤维化标志物PC-αⅠ、α-SMA、TGFβ1及PDGF基因的转录和mTOR信号通路标志物P70S6K和磷酸化的P70S6K(P-P70S6K)的表达.结果 模型组大鼠胆道结扎离断3周后,P-P70S6K表达量明显增高而总蛋白P70S6K无显著差异,同时HSCs和胆管细胞活化增殖显著,肝脏促纤维化基因明显上调,间质胶原合成增加.结论 mTOR/P70S6K信号通路主要以磷酸化功能状态参与肝硬化门静脉高压症的形成,阻断该通路可能成为肝硬化门静脉高压症治疗的新靶向.     

MAPKs通路在MSCs的增殖及向成骨细胞分化过程中的作用

间充质干细胞（MSCs）是一种多潜能成体干细胞,在体外诱导剂的作用下能向成骨细胞分化。在MSCs向成骨细胞分化过程中,受到MAPKs、BMPs、Notch和Wnt等多种信号通路的调控。其中MAPKs信号通路研究比较深入,近年来研究表明在MAPKs信号通路的五种途径中,ERKs、p38MAPK和JNKs途径参与了成骨细胞增殖和分化的信号转导。现对MAPKs通路与其参与的MSCs增殖和成骨分化过程简要综述。     

胃肠道肿瘤干细胞生长相关信号转导通路

根据目前肿瘤的干细胞起源理论,肿瘤的生长是极少量肿瘤干细胞增殖的结果,而肿瘤干细胞的生长调控与多种信号转导通路有关.笔者就胃肠道肿瘤干细胞生长相关信号转导通路的研究进展做一综述.     

降钙素基因相关肽通过ERK1/2信号通路对人血管内皮细胞增殖的影响

[目的]探讨降钙素基因相关肽(CGRP)对人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)增殖的影响,并从ERK1/2信号通路角度初步探讨其可能的机制.[方法]实验分为4组,分别为空白对照组、CGRP组、CGRP+CGRP 8-37组、CGRP+PD98059组.AlarmarBlue法检测各组人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)的增殖变化情况;免疫印迹技术观察CGRP诱导后ERK1/2的磷酸化,及CGRP8-37、PD98059对ERK1/2磷酸化的影响.[结果](1) CGRP可诱导HUVECs细胞增殖,该作用可被CGRP8-37和PD98059阻断;(2) CGRP可时间依赖性地诱导HUVECs细胞ERK1/2的磷酸化,CGRP8-37和PD98059可减弱其作用.[结论]CGRP可诱导HUVECs细胞增殖,ERK1/2信号通路参与其调控机制.